Несфатин-1 - Nesfatin-1

Несфатин-1 это нейропептид вырабатывается в гипоталамусе млекопитающих. Он участвует в регуляции голода и отложении жира.[1] Повышенный уровень несфатина-1 в гипоталамусе способствует уменьшению чувства голода, «чувству сытости» и потенциальной потере жира и веса.

Было проведено исследование метаболических эффектов несфатина-1 у крыс, в котором субъекты, которым вводили несфатин-1, ели меньше, использовали больше накопленного жира и становились более активными. Индуцированное несфатином-1 ингибирование кормления может быть опосредовано ингибированием орексигенный нейроны.[2] Кроме того, белок стимулировал секрецию инсулина из поджелудочной железы. бета-клетки как крыс, так и мышей.[3]

Биохимия

Несфатин-1 - это полипептид кодируется в N-концевой области белка-предшественника Nucleobindin2 (NUCB2 ).Рекомбинантный Несфатин-1 человека представляет собой белок массой 9,7 кДа, содержащий 82 аминокислотных остатка.[4] Несфатин-1 экспрессируется в гипоталамусе, других областях мозга и в островки поджелудочной железы, эндокринные клетки желудка и адипоциты.

Сытость

Несфатин / NUCB2 экспрессируется в контроле аппетита. ядра гипоталамуса Такие как паравентрикулярное ядро (PVN), дугообразное ядро (ARC), супраоптическое ядро (Сын гипоталамус, боковая гипоталамическая область (LHA) и Zona Incerta у крыс. Несфатин-1 иммунореактивность также был найден в мозговой ствол ядра Такие как ядро одиночного тракта (НТС) и Дорсальное ядро ​​блуждающего нерва.

Мозг

Несфатин-1 может пересечь гематоэнцефалический барьер без насыщения.[5]

В рецепторы в головном мозге находятся в гипоталамусе и одиночное ядро, где считается, что несфатин-1 продуцируется через рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR). Похоже, что существует связь между несфатином-1 и каннабиноидные рецепторы. Индуцированное несфатином-1 ингибирование кормления может быть опосредовано ингибированием орексигенных NPY нейроны.

Сообщалось, что экспрессия несфатина / NUCB2 модулируется голоданием и повторным кормлением в Паравентрикулярное ядро (PVN) и супраоптическое ядро (СЫН) мозга. Несфатин-1 влияет на возбудимость большой части различных субпопуляций нейронов, расположенных в PVN. Также сообщается, что крупноклеточная окситоцин нейроны активируются во время кормления, и внутривенная инфузия окситоцина антагонист увеличивает потребление пищи, что указывает на возможную роль окситоцина в регуляции пищевого поведения. Кроме того, предполагается, что активируемые кормлением нейроны несфатина-1 в PVN и SON могут играть важную роль в постпрандиальный регулирование пищевого поведения и энергии гомеостаз.[6][7]

Иммунопозитивные нейроны к несфатину-1 также расположены в дугообразное ядро (ARC). Иммунореактивные нейроны несфатина-1 в ARC активируются одновременной инъекцией грелин и дезацилгрелин, несфатин-1 может участвовать в индуцированном дезацилгрелином ингибировании орексигенный эффект периферически вводимого грелина у крыс, которых кормили свободно.

Несфатин-1 коэкспрессировался с меланин концентрирующий гормон (MCH ) в туберальный гипоталамический нейроны. Несфатин-1, коэкспрессируемый в нейронах MCH, может играть сложную роль не только в регуляции приема пищи, но и в других важных интегративных функциях мозга, связанных с передачей сигналов MCH, в диапазоне от вегетативной регуляции, стресса, настроения, познания до сна.[8]

Метаболизм

Появляется все больше доказательств того, что несфатин-1 может играть важную роль в регуляции приема пищи и гомеостаз глюкозы.[9] Например, непрерывное введение несфатина-1 в третью желудочек мозга значительно снизилось потребление пищи и прибавка массы тела у крыс. В предыдущих исследованиях мы также показали, что уровни несфатина-1 в плазме были повышены у пациентов с сахарный диабет 2 типа (СД2) и связанные с ИМТ, плазма инсулин, и оценка модели гомеостаза резистентность к инсулину.[10][11]

Было обнаружено, что центральный несфатин-1 приводит к выраженному подавлению печеночной PEPCK мРНК и уровни белка у крыс как со стандартной диетой (SD), так и с диетой с высоким содержанием жиров (HFD), но не изменились глюкозо-6-фосфатаза (G-6-Pase) активность и экспрессия белка. Центральный несфатин-1, по-видимому, противодействует действию HFD на увеличение PEPCK экспрессия гена in vivo. В соответствии со снижением экспрессии гена PEPCK, центральный несфатин-1 также приводил к снижению PEPCK. фермент активность, дополнительно подтверждая, что она влияет на PEPCK, а не на G-6-Pase.[11]

Часть глюкозы, поступающая в печень является фосфорилированный к глюкокиназа и затем дефосфорилируется G-6-Pase. Этот бесполезный цикл между глюкокиназой и G-6-Pase называется цикличностью глюкозы, и он составляет разницу между общим поток через производство G-6-Pase и глюкозы. G-6-Pase катализирует последний шаг в обоих глюконеогенез и гликогенолиз, а PEPCK отвечает только за глюконеогенез. В этом исследовании центральный несфатин-1 приводил к заметному подавлению печеночный Белок и активность PEPCK, но не смог изменить активность печеночной G-6-Pase, что позволяет предположить, что PEPCK может быть более чувствительным к краткосрочному воздействию центрального несфатина-1, чем G-6-Pase. Кроме того, мы также считали, что подавление HGP центральным несфатином-1 зависело от ингибирования субстрат поток через G-6-Pase, а не на уменьшение количества фермента G-6-Pase. Таким образом, у крыс SD и HFD центральный несфатин-1 может снижать продукцию глюкозы в основном за счет снижения глюконеогенеза и активности PEPCK.[11]

Недавно сообщалось, что несфатин-1 ICV вызывает дозозависимую задержку опорожнение желудка.[11][12]

Для дальнейшего определения механизма, с помощью которого центральный несфатин-1 модулирует гомеостаз глюкозы, мы оценили влияние центрального несфатина-1 на фосфорилирование нескольких белков в организме. INSR → ИРС-1 → АМПК → Акт сигнальный каскад в печени. Мы обнаружили, что центральный несфатин-1 значительно увеличивает InsR и IRS-1. тирозин фосфорилирование. Эти результаты продемонстрировали, что центральный несфатин-1 у крыс SD и HFD приводит к стимуляции передачи сигналов инсулина в печени, что может объяснять увеличение чувствительность к инсулину и улучшение метаболизма глюкозы.[11]

АМПК является ключевым регулятором обоих липид и метаболизм глюкозы. Его называют главным переключателем метаболизма, потому что его активность регулируется энергетическим статусом клетки. В этом исследовании мы демонстрируем, что центральный несфатин-1 приводит к увеличению фосфорилирования AMPK, сопровождающемуся заметным подавлением активности печеночной PEPCK, мРНК и уровней белка как у крыс SD, так и у HFD. Примечательно, что центральный несфатин-1, по-видимому, предотвращает вызванное ожирением снижение уровней фосфо-AMPK у крыс, получавших HFD. Поскольку печеночный AMPK контролирует гомеостаз глюкозы, главным образом, посредством ингибирования экспрессии глюконеогенного гена и продукции глюкозы, подавляющий эффект центрального несфатина-1 на HGP (производство глюкозы в печени) можно отчасти объяснить его способностью подавлять экспрессию мРНК и белка PEPCK. через активацию AMPK. Кроме того, было показано, что активация AMPK увеличивает поглощение глюкозы в скелетные мышцы. Следовательно, повышенное фосфорилирование AMPK центральным несфатином-1 также может быть ответственным за улучшение захвата глюкозы мышцами.[11]

Акт является ключевым эффектором индуцированного инсулином ингибирования HGP и стимуляции поглощения мышечной глюкозы. Поэтому мы исследовали влияние центрального несфатина-1 на фосфорилирование Akt. in vivo. Мы обнаружили, что центральный несфатин-1 вызывает выраженное увеличение инсулино-опосредованного фосфорилирования Akt в печени крыс, получавших HFD. Это увеличение сопровождалось увеличением поглощения глюкозы мышцами и ингибированием HGP. Это предоставило коррелятивные доказательства того, что активация Akt может участвовать в передаче сигналов несфатина-1 и его влиянии на гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину.[11]

В путь mTOR возник как молекулярный посредник резистентность к инсулину, который может активироваться как инсулином, так и питательными веществами. Он необходим для полной активации AKT и состоит из двух дискретных белковых комплексов, TORC1 и TORC2, только один из которых, TORC1, связывает рапамицин. Помимо mTOR, комплекс TORC2 содержит РИКТОР, mlST8, и SIN1 и регулирует действие инсулина и фосфорилирование Akt. Таким образом, mTOR находится на критическом стыке между передачей сигналов инсулина и питательных веществ, что делает его важным как для передачи сигналов инсулина ниже по течению от Akt, так и для восприятия питательных веществ. До сих пор не было известно, влияет ли несфатин-1 на активацию mTOR. Чтобы получить более полное представление о механизме, лежащем в основе сенсибилизирующего действия ICV несфатина-1, мы оценили фосфорилирование mTOR и TORC2 в образцах печени животных, получавших SD и HFD. Фосфорилирование как mTOR, так и TORC2 было увеличено в печени этих крыс, демонстрируя активацию mTOR и TORC2 центральным несфатином-1 in vivo. Как mTOR киназа активность необходима для фосфорилирования Akt, наблюдаемое повышенное фосфорилирование Akt могло быть вызвано сопутствующей активацией mTOR / TORC2. Таким образом, постулируется, что mTOR / TORC2 играет роль негативный отзыв механизм регуляции метаболизма и чувствительности к инсулину, опосредованный центральным несфатином-1.[11]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ой, Шинсуке; Симидзу, Хироюки; Сато, Тецуро; Окада, Шуичи; Адачи, Сачика; Иноуэ, Кинджи; Эгути, Хироши; Ямамото, Масанори; и другие. (2006). «Идентификация несфатина-1 как молекулы сытости в гипоталамусе». Природа. 443 (7112): 709–12. Bibcode:2006Натура.443..709O. Дои:10.1038 / природа05162. PMID  17036007. S2CID  4366701.
  2. ^ Прайс, Кристофер Дж .; Самсон, Уиллис К .; Фергюсон, Аластер В. (2008). «Несфатин-1 ингибирует нейроны NPY в дугообразном ядре». Исследование мозга. 1230: 99–106. Дои:10.1016 / j.brainres.2008.06.084. ЧВК  2590930. PMID  18625211.
  3. ^ Gonzalez, R .; Reingold, B.K .; Gao, X .; Gaidhu, M. P .; Цусима, Р .; Унняппан, С. (2011). «Несфатин-1 оказывает прямое, глюкозозависимое инсулинотропное действие на бета-клетки островков мыши и клетки MIN6». Журнал эндокринологии. 208 (3): R9 – R16. Дои:10.1530 / JOE-10-0492. PMID  21224288. Сложить резюме – Новости-Medical.Net (10 августа 2011 г.).
  4. ^ ProSci inc. «Рекомбинантный белок несфатин-1». Архивировано из оригинал 11 апреля 2013 г.. Получено 21 марта 2013.
  5. ^ Пан, Вэйхонг; Hsuchou, Hung; Кастин, Абба Дж. (2007). «Несфатин-1 проникает через гематоэнцефалический барьер без насыщения». Пептиды. 28 (11): 2223–8. Дои:10.1016 / j.peptides.2007.09.005. PMID  17950952. S2CID  17973594.
  6. ^ Стенгель, А .; Таш Ю. (2011). «Мини-обзор: Несфатин-1 - новый игрок в мозговой, кишечной, эндокринной и метаболической осях». Эндокринология. 152 (11): 4033–8. Дои:10.1210 / en.2011-1500. ЧВК  3199002. PMID  21862618.
  7. ^ Маэдзима, Юко; Седбазар, Удвал; Суяма, Сигэтомо; Коно, Дайсуке; Онака, Тацуши; Такано, Эйсуке; Йошида, Нацу; Коике, Масато; и другие. (2009). «Регулируемая несфатином-1 окситоцинергическая передача сигналов в паравентрикулярном ядре вызывает анорексию через лептин-независимый путь меланокортина». Клеточный метаболизм. 10 (5): 355–65. Дои:10.1016 / j.cmet.2009.09.002. PMID  19883614.
  8. ^ Симидзу, H; Осаки, А; О-я, S; Окада, S; Мори, М. (май 2009 г.). «Новый анорексигенный белок несфатин-1». Пептиды. 30 (5): 995–8. Дои:10.1016 / j.peptides.2009.01.002. PMID  19452636. S2CID  3837217.
  9. ^ Shimizu, H .; Ой-я, S .; Хашимото, К .; Наката, М .; Yamamoto, S .; Yoshida, N .; Eguchi, H .; Като, I .; и другие. (2008). «Периферическое введение Несфатина-1 снижает потребление пищи у мышей: лептин-независимый механизм». Эндокринология. 150 (2): 662–71. Дои:10.1210 / en.2008-0598. PMID  19176321.
  10. ^ Zhang, Z .; Li, L .; Ян, М .; Liu, H .; Boden, G .; Ян, Г. (2011). «Повышенный уровень несфатина-1 в плазме у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа». Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет. 120 (2): 91–95. Дои:10.1055 / с-0031-1286339. PMID  22020667.
  11. ^ а б c d е ж грамм час Ян, М .; Zhang, Z .; Wang, C .; Ли, К .; Li, S .; Boden, G .; Li, L .; Ян, Г. (2012). «Действие несфатина-1 в головном мозге увеличивает чувствительность к инсулину через путь Akt / AMPK / TORC2 при резистентности к инсулину, вызванной диетой». Сахарный диабет. 61 (8): 1959–68. Дои:10.2337 / db11-1755. ЧВК  3402309. PMID  22688332.
  12. ^ Стенгель, А .; Goebel, M .; Wang, L .; Rivier, J .; Kobelt, P .; Monnikes, H .; Lambrecht, N. W. G .; Таш Ю. (2009). «Центральный несфатин-1 снижает потребление пищи в темной фазе и опорожнение желудка у крыс: дифференциальная роль рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора 2». Эндокринология. 150 (11): 4911–9. Дои:10.1210 / en.2009-0578. ЧВК  2775975. PMID  19797401.

внешняя ссылка