Декстроморамид - Dextromoramide

Декстроморамид
Декстроморамид2DACS.svg
Клинические данные
Торговые наименованияПальфий
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Беременность
категория
  • Австралия: C
Маршруты
администрация		Оральный, ректальный, внутривенный, инсуффляция[1]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S8 (Контролируемый препарат)
  • CA: График I
  • DE: Anlage II (Только авторизованная торговля, без предписаний)
  • нас: График I
Фармакокинетический данные
Биодоступность>75%[2]
Связывание с белкамиВысоко[2]
МетаболизмПечень, частично опосредованная CYP3A4[2]
Устранение период полураспада3,5 часа[2]
ЭкскрецияМоча, фекалии[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.006.013 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC25ЧАС32N2О2
Молярная масса392,534 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Декстроморамид[3] (Пальфий, Пальфиум, Jetrium, Диморлин)[4] это мощный опиоид обезболивающее примерно в три раза сильнее, чем морфин, но действует короче.[5] На него распространяются режимы запрета на наркотики, как на международном уровне в рамках договоров ООН, так и в соответствии с уголовным законодательством отдельных государств, и обычно предписывается только в Нидерланды.

История

Декстроморамид был открыт и запатентован в 1956 г. доктором Пол Янссен в Янссен Фармацевтика, который также открыл фентанил, еще один важный синтетический опиоид, широко используемый для лечения боли и в сочетании с другими лекарствами в качестве анестетика, а также галоперидол, пиритрамид, то лоперамид -дифеноксилат сериалы и другие важные препараты[6]

Декстроморамид был выделен вместе с кетобемидон и несколько других синтетических синтетических веществ, объявленных Организацией Объединенных Наций и Европейским союзом в начале 1960-х годов как «особо опасные», при этом декстроморамид, как утверждается, вызывает в три раза большую эйфорию, чем героин. эквианальгетик доз, хотя это мало что помогло остановить производство в первой половине десятилетия. Развитие морамид и завершение работы над пиритрамид были два события, которые ускорили обновление 1961 г. Единая конвенция о наркотических средствах, как цитирует д-р Шульгин в Контролируемые вещества и различные монографии.

Декстроморамид пользовался большим спросом у потребителей наркотиков в Австралия в 1970-х и объединенное Королевство.[7] Среди прочего, у него есть основное фирменное наименование Palfium, хотя с середины 2004 года препарат был прекращен в Великобритании из-за ограниченных поставок химических веществ-прекурсоров. Хотя это правда, считается, что Декстроморамида не хватало примерно на один год, и настоящая причина того, что Palfium не был возвращен в производство для британского рынка, заключается в том, насколько он вызывает привыкание и является сильным болеутоляющим средством. Пристрастие к зависимости сходно с морфином, но с менее тяжелым синдромом отмены.

Единственные европейские страны, которые сейчас используют бренд Palfium, - это Нидерланды, Ирландия и Люксембург. Предположительно его можно импортировать в другие Шенгенская зона Страны, подпадающие под Раздел 76 указанного договора, вступают в силу в 2002 году. Это наркотическое вещество, входящее в Список I в Соединенных Штатах, с DEA ACSCN 9613 и годовой совокупной производственной квотой, равной нулю по состоянию на 2013 год, и было выведено из употребления в Соединенных Штатах около десяти лет, когда был принят новый Закон 1970 года о контролируемых веществах. Используемые соли декстроморамида представляют собой гидрохлорид (степень превращения свободного основания 0,915) и тартрат (0,724).[8] Рацеморамид и промежуточное соединение морамида также контролируются.

Медицинское использование

Основным преимуществом этого препарата является быстрое начало действия при пероральном приеме и высокая биодоступность, что означает, что пероральное дозирование дает почти такой же эффект, как и инъекция. Он также имеет относительно низкую склонность вызывать запор что является общей проблемой для опиоидных анальгетиков, используемых для раковая боль облегчение и толерантность к анальгетическим эффектам развивается относительно медленно по сравнению с большинством других опиоидов короткого действия.[9]

Фармакокинетика

Декстроморамид имеет средний период полувыведения 215,3 +/- 78,4 минут и объем распределения 0,58 +/- 0,20 л / кг.[10] Пиковые уровни в плазме достигаются в течение 0,5-4,0 часов после приема, снижение концентраций в плазме после пика имеет двухфазный характер с периодом полураспада 0,4-1,6 часа для первой фазы и 6,3-21,8 часа для конечной фазы. В то время как примерно у 40% пациентов период полураспада составляет от 1,5 до 4,7 ч в монофазном режиме. Менее 0,06% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 8 ч после приема.[11]

Химия

Декстроморамид правый изомер молекулы морамида. Левая молекула называется левоморамид, и их смесь называется рацеморамид. Его полное химическое название (+) - 1- (3-Метил-4-морфолино-2,2-дифенилбутирил) пирролидин, а его молекулярная формула: C25ЧАС32N2О2, с атомной массой ~ 392,5.

Декстроморамид был обнаружен в ходе исследований родственного семейства соединений, α, α-дифенил-γ-диалкиамино-бутирамидов, которые не проявляют анальгетической активности, но являются чрезвычайно активными физиологически в качестве ингибиторов желудочной секреции у человека. Другие препараты из этой серии обладают спазмолитическим и антигистаминным действием, но большинство исследований было направлено на изучение анальгетиков.

Взаимосвязь между структурой и активностью этого семейства препаратов была тщательно изучена, при этом декстроморамид представлял оптимизацию нескольких различных структурных особенностей;

(i) в 1-амидной группе активными были только заместители пирролидина и диметиламида, причем пирролидин был более активным

(ii) алкильная цепь была более мощной при метилировании, 3-метилирование было более мощным, чем 4-метилирование, а в 3-метиловых аналогах правый изомер был более активен

(iii) в то время как морфолин, диметиламин, пирролидин и пиперидин были активны в 4-аминовой группе, морфолин был наиболее активным

(iv) любое замещение в фенильных кольцах снижает активность.

Итак, декстроморамид с пирролидиновым кольцом в 1-амидном положении, a правый метильная группа в 3-м положении алкильной цепи, морфолиновое кольцо вокруг 4-аминогруппы и оба фенильных кольца незамещены, были, безусловно, наиболее эффективными из всех соединений в этой серии и были единственными соединениями, получившими широкое распространение. используется в медицине (хотя рацемическая смесь рацеморамид нашла ограниченное применение).[12]

Рекомендации

  1. ^ Брейфилд А, изд. (13 декабря 2013 г.). «Декстроморамид». Мартиндейл: полный справочник лекарств. Фармацевтическая пресса. Получено 23 апреля 2014.
  2. ^ а б c d е "SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN" (PDF). Веб-сайт ACE Pharmaceuticals (на голландском). ACE Pharmaceuticals. Январь 2002. Получено 23 апреля 2014.[постоянная мертвая ссылка ]
  3. ^ Патент Великобритании 822055. Усовершенствования или относящиеся к новым анальгетически активным замещенным альфа, альфа-дифенил-γ-амино-бутирамидам и их производству.
  4. ^ Патент Великобритании 822055
  5. ^ Твайкросс Р.Г., Лак С.А. (1989). Пероральный морфин при запущенном раке (2-е изд.). Биконсфилд. ISBN  978-0-906584-27-9.
  6. ^ Лопес-Муньос Ф., Аламо С. (апрель 2009 г.). «Консолидация нейролептической терапии: Янссен, открытие галоперидола и его внедрение в клиническую практику». Бюллетень исследований мозга. 79 (2): 130–41. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2009.01.005. PMID  19186209. S2CID  7720401.
  7. ^ Ньюгрин ДБ (1980). «Декстроморамид: обзор и отчет о болезни». Австралийский фармацевтический журнал. 61: 641–44.
  8. ^ «Коэффициенты преобразования для контролируемых веществ». отдел по борьбе с наркотиками. Министерство юстиции США.
  9. ^ де Вос Дж. В., Уфкес Дж. Г., ван ден Бринк В., ван Брюссель Г. Х., де Вольф Ф. А. (1999). «Модели тяги в поддерживающей терапии метадоном с декстроморамидом в качестве адъюванта». Зависимое поведение. 24 (5): 707–13. Дои:10.1016 / с0306-4603 (98) 00081-1. PMID  10574310.
  10. ^ Lançon JP, Pechinot A, Athis PD, Pechinot M, Pointaire P, Obadia JF, Caillard B (1989). «[Фармакокинетика декстроморамида у хирургического пациента]». Французские анналы анестезии и реанимации. 8 (5): 488–92. Дои:10.1016 / s0750-7658 (89) 80015-2. PMID  2576345.
  11. ^ Pagani I, Barzaghi N, Crema F, Perucca E, Ego D, Rovei V (1989). «Фармакокинетика декстроморамида у хирургических больных». Фундаментальная и клиническая фармакология. 3 (1): 27–35. Дои:10.1111 / j.1472-8206.1989.tb00027.x. PMID  2714730. S2CID  39837195.
  12. ^ Янссен П.А. (1960). Синтетические анальгетики, часть 1: дифенилпропиламины. Pergamon Press. С. 141–145.

дальнейшее чтение

  • Den Otter G (август 1958). «[Обезболивание с помощью декстроморамида (пирроламидол, R 875, пальфий)]». Nederlands Tijdschrift для Geneeskunde (на голландском). 102 (34): 1637–41. PMID  13590312.
  • Лазанья Л., Де Корнфельд Т., Сафар П. (декабрь 1958 г.). «Клиническое испытание декстроморамида (R 875, SKF D-5137)». Журнал хронических болезней. 8 (6): 689–93. Дои:10.1016/0021-9681(58)90124-3. PMID  13598780.