Ergoline - Ergoline

Ergoline
Структурные формулы Ergoline V.1.svg
3D молекула эрголина animation.gif
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС16N2
Молярная масса212.296 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Ergoline представляет собой химическое соединение, структурный скелет которого содержится в различных алкалоиды, называемые производными эрголина или алкалоидами эрголина. Алкалоиды эрголина, одно существо эргина, изначально характеризовались спорынья. Некоторые из них связаны с состоянием эрготизм, который может принимать судорожную или гангренозную форму. Тем не менее, многие алкалоиды эрголина оказались клинически полезными. Ежегодное мировое производство алкалоидов спорыньи оценивается в 5 000–8 000 кг всех эргопептинов и 10 000–15 000 кг всех эргопептинов. лизергиновая кислота, используется в основном при производстве полусинтетических производных.[1]

Другие, такие как Диэтиламид лизергиновой кислоты, более известный как ЛСД, полностью синтетический производная, и эргина, естественная производная, найденная в Аргирея нервная, Ипомея трехцветная и родственные виды, известны психоделический вещества.[2]

Естественное явление

Алкалоиды эрголина находятся в низших грибы и некоторые виды цветущие растения: the Мексиканский виды Turbina corymbosa и Ипомея трехцветная из Convolvulaceae (ипомея), семена которого были идентифицированы как психоделические растительные наркотики, известные как «ололиуки» и «тлитлилтцин» соответственно.[3][4] Основными алкалоидами в семенах являются эргин и его оптический изомер изоэргин с несколькими другими производными лизергиновой кислоты и клавинами, присутствующими в меньших количествах. В Гавайский виды Аргирея нервная включает аналогичные алкалоиды. Возможно, хотя и не доказано, что эргина или изоэргин несут ответственность за психоделический эффекты. Алкалоиды эрголина могут иметь грибковое происхождение и у Convolvulaceae. Подобно алкалоидам спорыньи в некоторых однодольных растениях, алкалоиды эрголина, содержащиеся в растении Ипомея азарифолистная (Convolvulaceae) производятся семенами, передаваемыми через эндофитный ключичный грибок.[5]

История

Ergoline алкалоиды были впервые изолированы от спорынья, грибок, поражающий рожь и вызывающий эрготизм или огонь Святого Антония.[6] Сообщения о токсических эффектах алкалоидов эрголина относятся к 12 веку.[7] Спорынья также имеет долгую историю использования в медицине, что привело к попыткам химически охарактеризовать ее активность. Первые сообщения о его применении относятся к 1582 году, когда акушерки использовали препараты спорыньи в малых дозах, чтобы вызвать сильные сокращения матки.[1][7] Первое использование алкалоидов эрголина в современной медицине было описано в 1808 году американским врачом Джоном Стернсом, который сообщил о сократительном действии препарата из спорыньи как средства от «ускорения родов».[1]

Попытки охарактеризовать активность алкалоидов эрголина начались в 1907 г. с выделения эрготоксина Г. Баргером и Ф. Х. Карреном.[8] Однако промышленное производство алкалоидов спорыньи началось только в 1918 году, когда Артур Столл запатентовал изоляцию тартрат эрготамина, который продавался Sandoz в 1921 году. После определения основной химической структуры химическая структура Алкалоидов спорыньи в 1930 году началась эра интенсивных исследований синтетических производных и бурно выросло промышленное производство алкалоидов эрголина, при этом Sandoz продолжала оставаться ведущей компанией по их производству во всем мире, вплоть до 1950 года, когда возникли другие конкуренты.[1][8] Компания, теперь переименованная Новартис, тем не менее, по-прежнему сохраняет лидерство в производстве алкалоидов спорыньи. В 1943 году Артур Столл и Альберт Хофманн сообщили о первом полном синтезе алкалоида спорыньи, эргометрина.[9] Хотя синтез не нашел промышленного применения, это был огромный скачок в отрасли.

Использует

Существует множество клинически полезных производных эрголина с целью: вазоконстрикция, лечение мигрень, и лечение болезнь Паркинсона. Алкалоиды эрголина нашли свое место в фармакологии задолго до современной медицины, поскольку препараты из спорыньи часто использовались акушерами в 12 веке для стимуляции родов.[10] После выделения эргометрина Артуром Столлом терапевтическое использование производных эрголина стало широко изучаться.

Вызвание сокращений матки за счет приготовления спорыньи было связано с эргономичный, производное эрголина, содержащееся в спорыньи, которое является мощным окситоцик. Из этого, methergine, синтетическое производное.[7] При использовании для облегчения рождения ребенка производные эрголина могут переходить в грудное молоко и не следует использовать во время кормления грудью.[11] Они являются маточными контракторами, которые могут увеличить риск выкидыша во время беременности.[3]

Другой пример медицинских алкалоидов эрголина: эрготамин, алкалоид, также содержащийся в спорыньи. Он действует как сосудосуживающее средство и, как сообщается, контролирует мигрень. Из эрготамина противомигрень наркотики дигидроэрготамин и метисергид были разработаны Альбертом Хофманном.[12]

Производные эрголина, такие как гидергин смесь мезилатов дигидроэрготоксина или мезилатов эрголина также использовалась при лечении деменции. Использование этих алкалоидов в лечении болезнь Паркинсона также был заметным. Такие препараты как бромокриптин действовать как рецептор дофамина агонист, стимулируя нервы, контролирующие движение.[13] Новые синтетические производные эрголина, которые были синтезированы для лечения болезни Паркинсона, включают: перголид и лизурид, которые также действуют как агонисты дофамина.[13]

Печально известное производное эрголина - это психоделический препарат ЛСД, полностью синтетический алкалоид эрголина, открытый Альбертом Хофманном. ЛСД считается Контролируемое вещество, включенное в Список I. Эргометрин и эрготамин включены как предшественники списка I в Конвенция Организации Объединенных Наций о борьбе с незаконным оборотом наркотических средств и психотропных веществ.[14]

Механизм действия

Механизм действия алкалоидов эрголина различен для каждого производного. В скелет эрголина можно вносить различные модификации для получения производных, имеющих медицинское значение. Типы потенциальных препаратов на основе эрголина включают: дофаминергический, антидофаминергический, серотонинергический, и антисеротонинергический.[15] Алкалоиды эрголина часто взаимодействуют с несколькими рецепторами, что приводит к негативным побочным эффектам и усложняет разработку лекарств.

Дофаминергические / антидофаминергические

Сообщалось, что эрголины, такие как эрготоксин, ингибируют децидуомную реакцию, которая отменяется инъекцией прогестерона. Таким образом, был сделан вывод, что эрготоксин и родственные ему эрголины действуют через гипоталамус и гипофиз препятствовать секреция из пролактин.[15] Такие препараты как бромокриптин взаимодействуют с сайтами дофаминергических рецепторов как агонисты с селективностью к D2 рецепторы, что делает их эффективными при лечении болезни Паркинсона. Хотя часть структуры алкалоида эрголина, отвечающая за дофаминергические свойства, еще не идентифицирована, по некоторым причинам это связано с остатком пиролэтиламина, в то время как другие утверждают, что это связано с частичной структурой индолэтиламина.[15]

Антидофаминергические эрголины нашли применение в противорвотные средства и в лечении шизофрения. Эти вещества нейролептик и являются либо антагонистом дофамина на постсинаптическом уровне в D2 рецепторный сайт или агонист дофамина на пресинаптическом уровне на D1 рецепторный сайт.[15] Антагонистическое или агонистическое поведение эрголинов зависит от субстрата, и сообщалось о смешанном агонистическом / антагонистическом поведении производных эрголина.[15]

Серотонинергический / антисеротонинергический

Основные проблемы разработки серотнергических / антисеротонинергических эрголинов связаны с: серотонин или 5-HT, действующий на различные рецепторные участки. Аналогичным образом было показано, что алкалоиды эрголина проявляют как агонист 5-HT, так и антагонистическое поведение в отношении множества рецепторов, таких как метрголин, 5-HT1А агонист / 5-HT2А антагонист, и мезулергин, 5-HT2A / 2C антагонист.[15] Селективность и сродство эрголинов к определенным рецепторам 5-HT можно улучшить путем введения объемной группы на фенильное кольцо скелета эрголина, что предотвратит взаимодействие производных эрголина с рецепторами.[15] Эта методология была использована для разработки селективных 5-HT1А и 5-HT2А в частности эрголины.

Производные эрголина

Существует 3 основных класса производных эрголина: водорастворимые амиды из лизергиновая кислота, нерастворимый в воде эргопептины (т.е. эргопептиды ), а ключица группа.[16]

Амиды лизергиновой кислоты

Основная статья: Лизергамид
  • Ergine (LSA, Dамид -лизергиновой кислоты, LAA, LA-111)
  • Эргоновин (эргобазин)
    • ГОСТИНИЦА: эргометрин
    • Название ИЮПАК: (8beta (S)) - 9,10-дидегидро-N- (2-гидрокси-1-метилэтил) -6-метилэрголин-8-карбоксамид
    • Количество CAS: 60-79-7
  • Метергин (ME-277)
    • МНН: метилэргометрин
    • Название ИЮПАК: (8beta (S)) - 9,10-дидегидро-N- (1- (гидроксиметил) пропил) -6-метилэрголин-8-карбоксамид
    • Количество CAS: 113-42-8
  • Метизергид (UML-491)
    • МНН: метисергид
    • Название ИЮПАК: (8бета) -9,10-дидегидро-N- (1- (гидроксиметил) пропил) -1,6-диметил-эрголин-8-карбоксамид
    • Количество CAS: 361-37-5
  • ЛСД (D-лизергиновой кислоты диэтиламид, LSD-25)
    • МНН: лизергид
    • Название ИЮПАК: (8beta) -9,10-дидегидро-N, N-диэтил-6-метилэрголин-8-карбоксамид
    • Количество CAS: 50-37-3
  • LSH (Dα-гидроксиэтиламид -лизергиновой кислоты)
    • Название ИЮПАК: 9,10-дидегидро-N- (1-гидроксиэтил) -6-метилэрголин-8-карбоксамид
    • Количество CAS: 3343-15-5

Взаимосвязь между этими соединениями резюмируется в следующем структурная формула и таблица замен.

Замещенный эргин (структурная формула)
имяр1р2р3
ErgineЧАСЧАСЧАС
ЭргоновинЧАСCH (CH3) CH2ОЙЧАС
МетергинЧАСCH (CH2CH3) CH2ОЙЧАС
МетизергидCH3CH (CH2CH3) CH2ОЙЧАС
ЛСДЧАСCH2CH3CH2CH3

Пептидные алкалоиды

Пептидные алкалоиды спорыньи или эргопептины (также известен как эргопептиды) - производные эрголина, содержащие трипептид конструкция, прикрепленная к основному кольцу эрголина в том же месте, что и амид группа производных лизергиновой кислоты. Эта структура состоит из пролин и две другие α-аминокислоты, связанные необычным циклол образование> N-C (OH) <с карбоксильным углеродом пролина, на стыке между двумя лактам кольца.[17] Некоторые из важных эргопептинов перечислены ниже.[18] В дополнение к следующим эргопептинам часто встречается термин эрготоксин, который относится к смеси эргокристина, эргокорнина и эргокриптина в равных пропорциях, причем последний представляет собой смесь 2: 1 альфа- и бета-эргокриптин.

  • Группа эрготоксинов (валин в качестве аминокислоты, присоединенной к фрагменту эрголина, при R2 ниже)
    • Эргокристин
    • Эргокорнин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2 ', 5'-бис (1-метилэтил) -, (5'-альфа) -
      • Количество CAS: 564-36-3
    • альфа-Эргокриптин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2 '- (1-метилэтил) -5' - (2-метилпропил) -, (5'альфа) -
      • Количество CAS: 511-09-1
    • бета-Эргокриптин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2 '- (1-метилэтил) -5' - (1-метилпропил) -, (5'альфа (S))-
      • Количество CAS: 20315-46-2
  • Группа эрготаминов (аланин в R2)
    • Эрготамин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2'-метил-5 '- (фенилметил) -, (5'-альфа) -
      • Количество CAS: 113-15-5
    • Эрговалин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2'-метил-5 '- (1-метилэтил) -, (5'альфа) -
      • Количество CAS: 2873-38-3
    • альфа-Эргозин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2'-метил-5 '- (2-метилпропил) -, (5'-альфа) -
      • Количество CAS: 561-94-4
    • бета-Эргозин
      • Название ИЮПАК: Эрготаман-3 ', 6', 18-трион, 12'-гидрокси-2'-метил-5 '- (1-метилпропил) -, (5'-альфа (S))-
      • Количество CAS: 60192-59-8
Эргопептиды (структурная формула)
имяр1р2р3Аминокислота при R3
ЭргокристинCH (CH3)2бензилФенилаланин
ЭргокорнинCH (CH3)2CH (CH3)2Валин
альфа-ЭргокриптинCH (CH3)2CH2CH (CH3)2Лейцин
бета-ЭргокриптинCH (CH3)2CH (CH3) CH2CH3 (S)Изолейцин
ЭрготаминCH3бензилФенилаланин
ЭрговалинCH3CH (CH3)2Валин
альфа-ЭргозинCH3CH2CH (CH3)2Лейцин
бета-ЭргозинCH3CH (CH3) CH2CH3 (S)Изолейцин
Бромокриптин (полусинтетический )BrCH (CH3)2CH2CH (CH3)2Лейцин

Клавины

В природе наблюдаются различные модификации базового эрголина, например агроклавин, элимоклавин, лизергол. Те, что происходят от диметилерголин называются клавинами. Примеры клавин включают: фестуклавин, фумигаклавин А, фумигаклавин B и фумигаклавин C.

Другие

Некоторые синтетические производные эрголина нелегко попадают ни в одну из вышеперечисленных групп. Вот несколько примеров:

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d Шифф, Пол Л. (сентябрь 2006 г.). «Спорынья и ее алкалоиды». Американский журнал фармацевтического образования. 70 (5): 98. Дои:10,5688 / aj700598. ISSN  0002-9459. ЧВК  1637017. PMID  17149427.
  2. ^ Ющак, GR; Swiergiel, AH (2013). «Рекреационное использование D-лизергамида из семян Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor, Ipomoea violacea и Ipomoea purpurea в Польше». J Психоактивные препараты. 45 (1): 79–93. Дои:10.1080/02791072.2013.763570. PMID  23662334.
  3. ^ а б Schardl CL, Panaccione DG, Tudzynski P (2006). «Алкалоиды спорыньи - биология и молекулярная биология». Алкалоиды: химия и биология. 63: 45–86. Дои:10.1016 / S1099-4831 (06) 63002-2. ISBN  978-0-12-469563-4. PMID  17133714. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  4. ^ Carod-Artal, FJ (2015). «Галлюциногенные препараты в доколумбовых мезоамериканских культурах». Неврология. 30 (1): 42–9. Дои:10.1016 / j.nrl.2011.07.003. PMID  21893367.
  5. ^ Steiner, U; Ахимса-Мюллер, Массачусетс; Маркерт, А; Kucht, S; Groß, J; Кауф, Н; Кузьма, М; Зыч, М; Lamshöft, M; Фурманова, М; Knoop, V; Дрюк, К; Лайстнер, Э (2006). «Молекулярная характеристика передаваемого семенами ключичного гриба, встречающегося на двудольных растениях (Convolvulaceae)». Planta. 224 (3): 533–44. Дои:10.1007 / s00425-006-0241-0. PMID  16525783.
  6. ^ Герхардс, Нина; Нойбауэр, Лиза; Тудзинский, Пол; Ли, Шу-Мин (10.12.2014). «Биосинтетические пути алкалоидов спорыньи». Токсины. 6 (12): 3281–3295. Дои:10.3390 / токсины6123281. ISSN  2072-6651. ЧВК  4280535. PMID  25513893.
  7. ^ а б c N.J.A. де Гроот, Акосуа; van Dongen, Pieter W.J .; Ври, Том Б.; Hekster, Yechiel A .; ван Роосмален, Джос (1998). «Алкалоиды спорыньи». Наркотики. 56 (4): 523–535. Дои:10.2165/00003495-199856040-00002. ISSN  0012-6667. PMID  9806101.
  8. ^ а б Сфецу, Николае (2014). Здоровье и лекарства - болезни, рецепты и лекарства. Lulu.com. ISBN  9781312039995.
  9. ^ Stoll, A .; Хофманн, А. (1965), "Глава 21 Алкалоиды спорыньи", Алкалоиды: химия и физиология, Эльзевьер, 8, стр. 725–783, Дои:10.1016 / с 1876-0813 (08) 60060-3, ISBN  978-0-12-469508-5
  10. ^ Европейская комиссия. Объединенный исследовательский центр. Отчет о проверке квалификации справочной лаборатории Европейского Союза 2017 г. по определению микотоксинов в алкалоидах спорыньи во ржи. OCLC  1060942360.
  11. ^ kidsgrowth.org -> Наркотики и другие вещества в грудном молоке В архиве 2007-06-23 в Archive.today Проверено 19 июня, 2009.
  12. ^ Винкельман, Майкл. Робертс, Томас Б. (2007). Психоделическая медицина: новые данные о галлюциногенных веществах в качестве лечения. Издательство Praeger. ISBN  978-0-275-99023-7. OCLC  85813998.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  13. ^ а б Латасте, X. (февраль 1984 г.). «История и фармакология агонистов дофамина». Канадский журнал неврологических наук. 11 (S1): 118–123. Дои:10.1017 / S0317167100046266. ISSN  0317-1671. PMID  6713309.
  14. ^ http://www.incb.org/pdf/e/list/red.pdf В архиве 2008-02-27 на Wayback Machine.
  15. ^ а б c d е ж г Мантегани, Серджио; Брамбилла, Энцо; Вараси, Марио (май 1999 г.). «Производные эрголина: рецепторное сродство и селективность». Il Farmaco. 54 (5): 288–296. Дои:10.1016 / s0014-827x (99) 00028-2. ISSN  0014-827X. PMID  10418123.
  16. ^ Schardl CL, Panaccione DG, Tudzynski P (2006). «Алкалоиды спорыньи - биология и молекулярная биология». Алкалоиды: химия и биология. 63: 45–86. Дои:10.1016 / S1099-4831 (06) 63002-2. ISBN  978-0-12-469563-4. PMID  17133714. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  17. ^ Г. Флосс, Хайнц (1976). «Биосинтез алкалоидов спорыньи и родственных соединений». Отчет о тетраэдре. 32 (14): 873–912. Дои:10.1016/0040-4020(76)85047-8.
  18. ^ Yates, S.G .; Plattner, R.D .; Гарнер, Г. Б. (1985). «Обнаружение алкалоидов эргопептина в инфицированных эндофитами токсичных овсяницах Ky-31 с помощью масс-спектрометрии / масс-спектрометрии» (PDF). Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 33 (4): 719. Дои:10.1021 / jf00064a038.[постоянная мертвая ссылка ]

внешние ссылки