Галантамин - Galantamine

Галантамин
Galantamine.svg
Galantamine ball-and-stick.png
Клинические данные
Торговые наименованияРазадин, Реминил и др.
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa699058
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B1[1]
  • нас: C (риск не исключен)[1]
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность80–100%
Связывание с белками18%
МетаболизмПеченочный частично CYP450:CYP2D6 /3A4 субстрат
Устранение период полураспада7 часов
ЭкскрецияПочечный (95%, из них 32% в неизмененном виде), фекальные (5%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.118.289 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС21NО3
Молярная масса287.359 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления126,5 ° С (259,7 ° F)
  (проверять)

Галантамин, (продается под торговой маркой Разадыне и GalantaMind ™) используется для лечения снижение когнитивных способностей от легкой до умеренной Болезнь Альцгеймера и различные другие объем памяти обесценения.[2][3] Это алкалоид который был изолирован от луковиц и цветов Galanthus caucasicus (Кавказский подснежник ), Galanthus woronowii (Подснежник Воронова) и некоторые другие члены семьи Amaryllidaceae, Такие как Нарцисс (нарцисс ), Leucojum aestivum (снежинка) и Ликорис включая Lycoris radiata (красная лилия паука).[4] Это также может быть произведено синтетически.

Исследования использования в современных лекарство началось в Советский союз в 1950-е гг. Галантамин был впервые выделен из луковиц Galanthus nivalis (подснежник обыкновенный) болгарского химика Д. Пасков и его команда в 1956 году.[5] Активный ингредиент был извлечен, идентифицирован и изучен, в частности, в отношении его ацетилхолинэстераза (АХЭ) -гибающие свойства.[6][7] Первый промышленный процесс был разработан в 1959 году.[8][9] Однако только в 1990-х годах полномасштабный синтез был расширен и оптимизирован.[10]

Поскольку алкалоид был выделен из ботанического источника, его содержание составляло всего около 0,1%, что привело к тому, что выход также был чрезвычайно низким - однозначным числом.[11]

Использование в мифологии

В Гомер с Одиссея Бог Гермес дает Одиссею траву с «черным корнем, но похожим на молоко цветком», называемую «моли», которая, как утверждает Гермес, сделает Одиссея невосприимчивым к колдунье. Цирцея наркотики. Считается, что моли - это подснежник. Galanthus nivalis, который является источником галантамина.[12] Описание молибдена, данное греческим врачом и травником. Диоскорид поддерживать идентичность моли как Galanthus nivalis.[12] Было высказано предположение, что лекарства, которые использовала Цирцея, были экстрактом из Дурман обыкновенный (также известный как jimsonweed), который вызывает потерю памяти и бред.[12] Это дало бы основу для использования подснежника в качестве противоядия, так как Дурман обыкновенный является холинолитик, а галантамин - ацетилхолинэстераза ингибитор.[12]

Медицинское использование

Галантамин
Использует
лечение слабоумие вызванный Болезнь Альцгеймера[13]
Кто может взять
взрослые, страдающие болезнью Альцгеймера от легкой до средней степени тяжести, как показано мини-обследование психического состояния[13]
Меры предосторожности
Другие варианты

Галантамин показан для лечения легкой и средней степени тяжести. сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера.[2][3] В США он одобрен Управление по контролю за продуктами и лекарствами как безопасный и эффективный для лечения слабоумия легкой и средней степени тяжести.[14][15] Как и другие ингибиторы холинэстеразы, галантамин может быть неэффективным для лечения легких когнитивных нарушений.[16]

FDA считает, что галантамин имеет двойной статус как отпускаемое по рецепту лекарство и как биологически активная добавка. [17]

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера характеризуется нарушением холинергический функция.[2] Одна из гипотез состоит в том, что это нарушение способствует когнитивному дефициту, вызванному заболеванием. Эта гипотеза лежит в основе использования галантамина в качестве холинергического усилителя при лечении болезни Альцгеймера.[2] Галантамин ингибирует ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин.[2] В результате ингибирования ацетилхолинэстеразы галантамин увеличивает доступность ацетилхолина для синаптической передачи.[18] Кроме того, галантамин связывается с аллостерический сайты никотиновый рецепторы, что вызывает конформационное изменение.[19] Эта аллостерическая модуляция увеличивает ответ никотинового рецептора на ацетилхолин.[18] Активация пресинаптических никотиновых рецепторов увеличивает высвобождение ацетилхолина, дополнительно увеличивая доступность ацетилхолина.[18] Конкурентное ингибирование галантамином ацетилхолинэстеразы и аллостерическая никотиновая модуляция служат двойным механизмом действия.[19]

Чтобы уменьшить распространенность негативных побочных эффектов, связанных с галантамином, таких как тошнота и рвота можно использовать схему увеличения дозы.[20] Использование схемы увеличения дозы было хорошо принято в странах, где используется галантамин.[20] Схема повышения дозы для лечения болезни Альцгеймера включает рекомендуемую начальную дозу 4 мг галантамина в таблетках два раза в день (8 мг / день).[2] По прошествии минимум 4 недель дозировка может быть увеличена до 8 мг дважды в день (16 мг / день).[2] Как минимум через 4 недели при приеме 16 мг / день курс лечения может быть увеличен до 12 мг дважды в день (24 мг / день).[2] Увеличение дозировки основано на оценке клинической пользы, а также переносимости предыдущей дозировки.[2] Если лечение прерывается более чем на три дня, процесс обычно возобновляется, начиная с начальной дозы и снова повышая до текущей дозы.[2] Было обнаружено, что оптимальная дозировка составляет 16–24 мг / день.[21]

Доступные формы

Препарат отпускается только по рецепту в виде таблеток для приема дважды в день, капсул с пролонгированным высвобождением для приема один раз в день и раствора для перорального приема.[2]

Побочные эффекты

Галантамин побочный эффект профиль был похож на другой ингибиторы холинэстеразы, с желудочно-кишечный симптомы являются наиболее заметными и наиболее часто наблюдаемыми. В одном исследовании сообщается о большем количестве пациентов, получавших галантамин, которые испытывают тошноту и рвоту, по сравнению с группой плацебо.[20] Другое исследование, в котором использовалось лечение с увеличением дозы, показало, что частота тошноты снижалась до исходного уровня вскоре после каждого увеличения вводимой дозы.[19] На практике некоторые другие ингибиторы холинэстеразы могут переноситься лучше; однако тщательное и постепенное титрование в течение более трех месяцев может привести к эквивалентной долгосрочной переносимости.[22]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и международные органы здравоохранения опубликовали предупреждение о галантамине, основанное на данных двух исследований во время лечения легкое когнитивное нарушение (MCI); более высокие показатели смертности наблюдались у пациентов, принимавших лекарства.[23][24] 27 апреля 2006 г. FDA одобрило изменения в маркировке всех форм препаратов галантамина (жидкие, обычные таблетки и таблетки с пролонгированным высвобождением), предупреждая об опасности брадикардия (медленный пульс в состоянии покоя), а иногда и атриовентрикулярная блокада, особенно у предрасположенных людей. В то же время риск обморок (обмороки), по-видимому, увеличиваются по сравнению с плацебо. «В рандомизированных контролируемых исследованиях брадикардия чаще регистрировалась у пациентов, получавших галантамин, чем у пациентов, получавших плацебо, но редко была тяжелой и редко приводила к прекращению лечения»[25] Об этих побочных эффектах не сообщалось в исследованиях, связанных с болезнью Альцгеймера.[26]

Фармакология

Химическая структура галантамина содержит третичный амин. При нейтральном pH этот третичный амин часто связывается с водородом и проявляется в основном в виде иона аммония.[2]

Галантамин - сильнодействующий аллостерический потенцирование лиганд человека никотиновые рецепторы ацетилхолина (нАХР) α4β2, α3β4, и α6β4, и nAChR курицы / мыши α7 /5-HT3 в определенных областях мозга.[2][27] При связывании с аллостерическим сайтом nAChR происходит конформационное изменение, которое увеличивает ответ рецепторов на ацетилхолин.[18] Эта модуляция никотиновые холинэргические рецепторы на холинергических нейронах, в свою очередь, вызывает увеличение количества высвобождаемого ацетилхолина.[28] Однако недавние исследования показывают, что галантамин не действует функционально на человеческие nAChR. α4β2 или же α7 как положительный аллостерический модулятор. [29]

Галантамин также действует как слабое конкурентный и обратимый ингибитор холинэстеразы во всех областях тела.[2] Ингибируя ацетилхолинэстеразу, он увеличивает концентрацию и тем самым действие ацетилхолин в определенных частях мозга. Эффекты галантамина на nAChR и ингибирование комплементарной ацетилхолинэстеразы составляют двойной механизм действия. Предполагается, что это действие может облегчить некоторые симптомы болезни Альцгеймера.

Двойной механизм действия галантамина

Галантамин в чистом виде представляет собой белый порошок. Трехмерную структуру комплекса галантамина и его мишени, ацетилхолинэстеразы, с атомным разрешением определяли методом Рентгеновская кристаллография в 1999 г. (код PDB: 1DX6; увидеть комплекс ).[30] Нет никаких доказательств того, что галантамин изменяет течение основного процесса дементирования.[31]

Фармакокинетика

Абсорбция галантамина происходит быстро и полностью, а фармакокинетика линейна. Хорошо всасывается при приеме внутрь. биодоступность от 80 до 100%. Период полувыведения составляет семь часов. Пиковый эффект ингибирования ацетилхолинэстераза был достигнут примерно через час после однократного перорального приема 8 мг у некоторых здоровых добровольцев.

Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию галантамина, но не влияет на степень абсорбции.[19]

Связывание с белками плазмы галантамина составляет около 18%, что относительно мало.

Метаболизм

Примерно 75% дозы галантамина метаболизируется в печени. Исследования in vitro показали, что печеночный CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в метаболизме галантамина. В течение 24 часов после внутривенного или перорального введения примерно 20% дозы галантамина выводится непрореагировавшим с мочой.[19]

У человека существует несколько метаболических путей для галантамина.[27] Эти пути приводят к образованию ряда различных метаболитов.[27] Один из метаболитов, который может образоваться в результате глюкуронизация галантамина.[27] Кроме того, галантамин может подвергаться окисление или же деметилирование у его атома азота, образуя два других возможных метаболита.[27] Галантамин может подвергаться деметилированию по атому кислорода, образуя промежуточное соединение, которое затем может подвергаться глюкуронированию или сульфатному конъюгации.[27] Наконец, галантамин может быть окислен, а затем восстановлен до того, как окончательно подвергнуться деметилированию или окислению по его атому азота, или деметилированию и последующему глюкуронированию по его атому кислорода.[27]

Метаболические пути галантамина

Для Razadyne ER формула для приема один раз в день, CYP2D6 плохие метаболизаторы экспозиция препаратов была примерно на 50% выше, чем у экстенсивных метаболизаторов. Около 7% населения имеют эту генетическую мутацию; однако, поскольку препарат подбирается индивидуально до переносимости, для этой популяции не требуется специальной корректировки дозировки.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку галантамин метаболизируется CYP2D6 и CYP3A4, ингибируя любой из них изоферменты усилит холинергические эффекты галантамина.[19] Подавление этих ферментов может привести к побочным эффектам.[19] Было обнаружено, что пароксетин, ингибитор CYP2D6, увеличивает биодоступность галантамина на 40%.[19] Ингибиторы CYP3A4 кетоконазол и эритромицин увеличил биодоступность галантамина на 30% и 12% соответственно.[19]

Синтез

Основная статья: Общий синтез галантамина

Галантамин производится из природных ресурсов, но также имеет много промышленных синтезов. Такие компании, как Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire и Takeda Pharmaceutical Company, имеют промышленные процессы для синтеза галантамина.[32]

Исследование

Отравление фосфорорганическими соединениями

Токсичность органофосфаты является результатом их действия как необратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы.[33] Ингибирование ацетилхолинэстеразы вызывает повышение уровня ацетилхолина, поскольку фермент больше не может катализировать его распад.[33] В периферической нервной системе накопление ацетилхолина может вызвать чрезмерную стимуляцию мускариновых рецепторов с последующей десенсибилизацией никотиновых рецепторов.[33] Это приводит к сильным фасцикуляциям скелетных мышц (непроизвольным сокращениям).[33] Воздействие на центральную нервную систему включает: беспокойство, беспокойство, путаница, атаксия, тремор, припадки, кардиореспираторный паралич и кома.[33] Как обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, галантамин потенциально может служить эффективным средством лечения отравления фосфорорганическими соединениями, предотвращая необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы.[33] Кроме того, галантамин имеет противосудорожное средство свойства, которые могут сделать его еще более желательным в качестве противоядия.[33]

Исследования частично поддерживаются Армия США привел к Патент США заявка на использование галантамина и / или его производных для лечения отравление фосфорорганическими соединениями.[33] Показания к применению галантамина в заявке на патент включают отравление нервно-паралитические вещества "в том числе, но не ограничиваются зоман, зарин, и VX, табун, и Агенты Новичок ". Галантамин изучался в исследовании, указанном в заявке на патент, для использования вместе с хорошо известным антидотом нервно-паралитического агента. атропин. По мнению исследователей, между галантамином и атропином в количестве 6 мг / кг или выше произошло неожиданное синергетическое взаимодействие. Увеличение дозы галантамина с 5 до 8 мг / кг уменьшало дозу атропина, необходимую для защиты экспериментальных животных от токсичности зомана, в дозах, в 1,5 раза превышающих дозу, обычно необходимую для уничтожения половины экспериментальных животных.[34]

Аутизм

Галантамин в дополнение к рисперидон для аутичных детей, как было показано, улучшает некоторые симптомы аутизма, такие как раздражительность, летаргия и социальная изоляция.[35] Кроме того, считается, что холинергические и никотиновые рецепторы играют роль в процессах внимания.[36] Некоторые исследования показали, что холинергические и никотиновые препараты улучшают внимание у аутичных детей.[36] Таким образом, предполагается, что механизм двойного действия галантамина может иметь аналогичный эффект при лечении аутичных детей и подростков.[36]

Анестезия

Галантамин может иметь ограниченное применение для уменьшения побочных эффектов анестетиков. кетамин и диазепам. В одном исследовании контрольной группе пациентов давали кетамин и диазепам и прошел анестезия и хирургия.[37] Экспериментальной группе дали кетамин, диазепам и нивалин (активным ингредиентом которого является галантамин).[37] Затем оценивали степень сонливости и дезориентации в двух группах через 5, 10, 15, 30 и 60 минут после операции.[37] Группа, принимавшая нивалин, была более бдительной через 5, 10 и 15 минут после операции.[37]

Осознанные сновидения

Хотя это и не одобрено FDA, существует интерес к использованию галантамина в рекреационных целях из-за его предполагаемой способности вызывать осознанные сновидения. Одно исследование предоставило некоторые ограниченные доказательства этой практики, хотя примечательно, что его авторы имеют финансовые связи с Lucidity Institute.[38]

Рекомендации

  1. ^ а б «Использование галантамина во время беременности». Drugs.com. 18 февраля 2019 г.. Получено 24 февраля 2020.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п «Галантамин». Drugs.com. 2017 г.. Получено 21 апреля 2017.
  3. ^ а б Биркс Дж (январь 2006 г.). Биркс Дж.С. (ред.). «Ингибиторы холинэстеразы при болезни Альцгеймера». Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD005593. Дои:10.1002 / 14651858.CD005593. PMID  16437532.
  4. ^ Информационный бюллетень проекта NNFCC: устойчивое производство природного продукта галантамина (дефра), NF0612
  5. ^ Тевари Д., Станкевич А.М., Мокан А., Сах А.Н., Цветков Н.Т., Гуминецкий Л., Горбаньчук Ю.О., Атанасов А.Г. Этнофармакологические подходы к терапии деменции и значение натуральных продуктов и лекарственных трав. Front Aging Neurosci. 2018 12 февраля; 10: 3. DOI: 10.3389 / fnagi.2018.00003.
  6. ^ Генрих М (2004). «Подснежники: вестники весны и современное лекарство от болезни Альцгеймера». Фармацевтический журнал. 273 (7330): 905–6. OCLC  98892008.
  7. ^ Машковский М.Д., Кругликова-Львовская Р.П. (1951). «О фармакологии нового алкалоида галантамина». Фармакология Токсикология. 14: 27–30.
  8. ^ Генрих М., Ли Теох Х (июнь 2004 г.). «Галантамин из подснежника - разработка современного препарата против болезни Альцгеймера на основе местных кавказских знаний». Журнал этнофармакологии. 92 (2–3): 147–62. Дои:10.1016 / j.jep.2004.02.012. PMID  15137996.
  9. ^ Скотт Л.Дж., Гоа, КЛ (ноябрь 2000 г.). «Галантамин: обзор его использования при болезни Альцгеймера». Наркотики. 60 (5): 1095–122. Дои:10.2165/00003495-200060050-00008. PMID  11129124.
  10. ^ «Галантамин | АЛЬЦФОРУМ». www.alzforum.org. Получено 2019-11-17.
  11. ^ Ким Дж. К., Пак СУ (2017). «Фармакологические аспекты галантамина для лечения болезни Альцгеймера». ЭКСКЛИ Журнал. 16: 35–39. Дои:10.17179 / excli2016-820. ЧВК  5318685. PMID  28337117.
  12. ^ а б c d Блок W. «Галантамин, ноотропный фитонутриент« Одиссеи », оживляет память и помогает бороться с болезнью Альцгеймера». Улучшение жизни. Получено 19 ноября 2019.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Информационный бюллетень (апрель 2014 г.). "Коробка с фактами о наркотиках: Разадин (галантамин)" (PDF). Потребительские отчеты. Потребительские отчеты. Получено 5 ноября 2015.
  14. ^ «Реминил (галантамин гидробромид)». CenterWatch. 2001 г.. Получено 17 декабря 2017.
  15. ^ «Галантамин гидробромид (торговая марка)» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2004 г.. Получено 17 декабря 2017.
  16. ^ Tricco AC, Soobiah C, Berliner S, Ho JM, Ng CH, Ashoor HM и др. (Ноябрь 2013). «Эффективность и безопасность усилителей когнитивных функций для пациентов с легкими когнитивными нарушениями: систематический обзор и метаанализ». CMAJ. 185 (16): 1393–401. Дои:10.1503 / cmaj.130451. ЧВК  3826344. PMID  24043661.
  17. ^ https://www.fda.gov/media/99538/download
  18. ^ а б c d Раскинд М.А., Пескинд Е.Р., Вессел Т., Юань В. (июнь 2000 г.). «Галантамин в AD: 6-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с 6-месячным продлением. Исследовательская группа Galantamine USA-1». Неврология. 54 (12): 2261–8. Дои:10.1212 / wnl.54.12.2261. PMID  10881250. S2CID  41380771.
  19. ^ а б c d е ж грамм час я Фарлоу MR (2003). «Клиническая фармакокинетика галантамина». Клиническая фармакокинетика.. 42 (15): 1383–92. Дои:10.2165/00003088-200342150-00005. PMID  14674789. S2CID  36855768.
  20. ^ а б c Эркинджунтти Т., Курц А., Готье С., Баллок Р., Лилиенфельд С., Дамараджу CV (апрель 2002 г.). «Эффективность галантамина при вероятной сосудистой деменции и болезни Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярными заболеваниями: рандомизированное исследование». Ланцет. 359 (9314): 1283–90. Дои:10.1016 / S0140-6736 (02) 08267-3. PMID  11965273. S2CID  1172847.
  21. ^ Хагер К., Бейсмен А.С., Най Дж. С., Брашир Х. Р., Хан Дж., Сано М., Дэвис Б., Ричардс Х. М. (2014). «Эффекты галантамина в 2-летнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании болезни Альцгеймера». Психоневрологические заболевания и лечение. 10: 391–401. Дои:10.2147 / NDT.S57909. ЧВК  3937252. PMID  24591834.
  22. ^ Биркс Дж (январь 2006 г.). Биркс Дж (ред.). «Ингибиторы холинэстеразы при болезни Альцгеймера». Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD005593. Дои:10.1002 / 14651858.CD005593. PMID  16437532.
  23. ^ «ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ FDA: гидробромид галантамина (продаваемый как Razadyne, ранее Reminyl) - Медицинский справочник» (PDF). Постмаркетинговая информация о безопасности лекарств для пациентов и поставщиков медицинских услуг. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Май 2005 г.. Получено 2010-04-02.
  24. ^ «Предупреждения о безопасности для медицинских изделий для людей> Реминил (галантамин гидробромид)». # MedWatch Программа FDA по безопасности информации и сообщений о нежелательных явлениях. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Март 2005 г.. Получено 2010-08-04.
  25. ^ «Изменения в маркировке безопасности одобрены Центром оценки и исследований лекарственных средств FDA (CDER)». MedWatch, Программа FDA по безопасности информации и сообщений о нежелательных явлениях. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Апрель 2006. Архивировано с оригинал на 2007-10-09. Получено 2009-07-30.
  26. ^ «Информация о безопасности, полученная в результате исследовательских исследований РЕМИНИЛА (гидробромида галантамина) при умеренных когнитивных нарушениях». Янссен-Орто Инк. 22 апреля 2005 г.. Получено 29 августа 2012.
  27. ^ а б c d е ж грамм Mannens GS, Snel CA, Hendrickx J, Verhaeghe T., Le Jeune L, Bode W. и др. (Май 2002 г.). «Метаболизм и выведение галантамина у крыс, собак и людей». Метаболизм и утилизация лекарств. 30 (5): 553–63. Дои:10.1124 / dmd.30.5.553. PMID  11950787.
  28. ^ Вудрафф-Пак Д.С., Фогель Р.В., Венк Г.Л. (февраль 2001 г.). «Галантамин: влияние на связывание никотиновых рецепторов, ингибирование ацетилхолинэстеразы и обучение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (4): 2089–94. Bibcode:2001PNAS ... 98.2089W. Дои:10.1073 / pnas.031584398. JSTOR  3055005. ЧВК  29386. PMID  11172080.
  29. ^ Моерке MJ, McMahon LR, Wilkerson JL (апрель 2020 г.). "Больше, чем дым и пятна: поиски фармакотерапевтических средств для лечения расстройства, связанного с употреблением табака". Фармакологические обзоры. 72 (2): 527–557. Дои:10.1124 / пр.119.018028. ЧВК  7090325. PMID  32205338.
  30. ^ Гринблатт HM, Kryger G, Lewis T., Silman I, Sussman JL (декабрь 1999 г.). «Структура ацетилхолинэстеразы в комплексе с (-) - галантамином при разрешении 2,3 A». Письма FEBS. 463 (3): 321–6. Дои:10.1016 / S0014-5793 (99) 01637-3. PMID  10606746. S2CID  573270.
  31. ^ "Ortho-McNeil Neurologics," Разадин Е.Р., вкладыш в США ", май 2006 г." (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-12-22. Получено 2009-12-21.
  32. ^ Mucke HA (ноябрь 2015 г.). «Случай с галантамином: перепрофилирование и позднее появление холинергического препарата». Future Science OA. 1 (4): FSO73. Дои:10.4155 / fso.15.73. ЧВК  5137937. PMID  28031923.
  33. ^ а б c d е ж грамм час Альбукерке ЭКС, Перейра Э.Ф., Аракава Й., Фосетт В.П., Оливейра М., Рэндалл В.Р. и др. (Август 2006 г.). «Эффективные меры противодействия отравлению фосфорорганическими инсектицидами и нервно-паралитическими агентами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (35): 13220–5. Bibcode:2006ПНАС..10313220А. Дои:10.1073 / pnas.0605370103. ЧВК  1550772. PMID  16914529.
  34. ^ Альбукерке, Эдсон Икс, Адлер, Майкл, Перейра, Эдна Ф.Р. (22 января 2009 г.). «Заявка на патент США 20090023706». Бюро патентов и товарных знаков США. Получено 27 мая 2016.
  35. ^ Галиха А., Гьясванд М., Мохаммади М.Р., Фарохния М., Ядегари Н., Тебризи М. и др. (Июль 2014 г.). «Эффективность и переносимость галантамина в качестве дополнительной терапии у аутичных детей: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Журнал психофармакологии. 28 (7): 677–85. Дои:10.1177/0269881113508830. PMID  24132248. S2CID  206491732.
  36. ^ а б c Николсон Р., Крейвен-Тусс Б., Смит Дж. (Октябрь 2006 г.). «Перспективное открытое испытание галантамина при аутическом расстройстве». Журнал детской и подростковой психофармакологии. 16 (5): 621–9. Дои:10.1089 / cap.2006.16.621. PMID  17069550.
  37. ^ а б c d Чакалова Е., Маринова М., Сребрева М., Анастасов Д., Плосков К. (1987). «[Попытка устранить остаточную сонливость и дезориентацию с помощью нивалина после анестезии кеталаром и диазепамом при небольших акушерских и гинекологических операциях]». Акушерство и Гинекология (на болгарском языке). 26 (3): 28–31. PMID  3631427.
  38. ^ Лаберже С., ЛаМарка К., Бэрд Б. (август 2018 г.). «Лечение галантамином перед сном стимулирует осознанные сновидения: двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование». PLOS ONE. 13 (8): e0201246. Bibcode:2018PLoSO..1301246L. Дои:10.1371 / journal.pone.0201246. ЧВК  6082533. PMID  30089135.

внешняя ссылка