Деметилирование - Demethylation

Деметилирование химический процесс, приводящий к удалению метильная группа (CH3) из молекулы.[1][2] Распространенным способом деметилирования является замена метильной группы на атом водорода, что приводит к чистой потере одного атома углерода и двух атомов водорода.

Аналог деметилирования - метилирование.

В биохимии

В биохимический систем, процесс деметилирования катализированный от деметилазы. Эти ферменты окисляют N-метильные группы, которые встречаются в гистоны и некоторые формы ДНК:

р2N-CH3 + O → R2N-H + CH2О

Одним из таких семейств окислительных ферментов является цитохром P450.[3] Альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы активны для деметилирования ДНК, действуя аналогичным путем. В этих реакциях используется слабая связь C-H, прилегающая к аминам.

Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин ферментом TET плюс a-кетоглутарат и Fe (II)

В частности, 5-метилцитозины в ДНК могут быть деметилированы Ферменты TET как показано на рисунке. Во время эмбриогенеза у мыши около 20 миллионов 5-метилцитозинов деметилируются в течение шести часов сразу после оплодотворения яйцеклетки спермой с образованием зиготы.[нужна цитата ] Ферменты ТЕТ диоксигеназы в семье альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы. Фермент ТЕТ - это альфа-кетоглутарат (α-KG) зависимая диоксигеназа, которая катализирует реакцию окисления путем включения одного атома кислорода из молекулярного кислорода (O2) в его субстрат, 5-метилцитозин в ДНК (5mC), с образованием продукта 5-гидроксиметилцитозина в ДНК. Это преобразование сочетается с окислением вспомогательного субстрата α-KG до сукцината и диоксида углерода (см. Рисунок).

Первый шаг включает связывание α-KG и 5-метилцитозина с активным сайтом фермента TET. Каждый из ферментов TET содержит основной каталитический домен с двухцепочечной β-спиральной складкой, которая содержит важные металлсвязывающие остатки, обнаруженные в семействе Fe (II) / α-KG-зависимых оксигеназ.[4] α-KG координаты как бидентатный лиганд (подключен в двух точках) к Fe (II) (см. рисунок), в то время как 5mC удерживается нековалентная сила в непосредственной близости. Активный сайт TET содержит высококонсервативный мотив триады, в котором каталитически важный Fe (II) удерживается двумя остатками гистидина и одним остатком аспарагиновой кислоты (см. Рисунок). Триада связывается с одной стороной центра Fe, оставляя три лабильных сайта, доступных для связывания α-KG и O2 (см. рисунок). Затем TET превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, в то время как α-кетоглутарат превращается в сукцинат и CO2.

Неорганическая химия

О-деметилирование

Деметилирование обычно относится к расщеплению простых эфиров, особенно ариловых эфиров, хотя есть некоторые исключения, например ср. "дезипрамин ".

Арилметиловые эфиры широко распространены в лигнин и многие производные соединения.[5] Деметилирование этих материалов потребовало больших усилий. Реакция обычно требует жестких условий или жестких реагентов. Например, метиловый эфир в ванилин может быть удален нагреванием до 250 ° C с прочным основанием.[6] Более сильные нуклеофилы, такие как диорганофосфиды (LiPPh2) также расщепляет ариловые эфиры в более мягких условиях.[7] Другие использованные сильные нуклеофилы включают соли тиолатов, такие как EtSNa.[8]

Также можно использовать кислые условия. Исторически сложилось так, что арилметиловые эфиры, включая натуральные продукты, такие как кодеин (О-метилморфин), были деметилированы путем нагревания вещества в расплаве гидрохлорида пиридина (точка плавления 144 ° C) до 180-220 ° C, иногда с избытком хлористого водорода, в процессе, известном как Расщепление эфира Цейзеля-Прей.[9][10] Количественный анализ ароматических метиловых эфиров может быть проведен аргентометрическим определением N-метилпиридиния хлорид образуется.[11] Механизм этой реакции начинается с переноса протона от иона пиридиния на арилметиловый эфир, что является крайне неблагоприятной стадией (K < 10–11), что объясняет требуемые суровые условия, учитывая гораздо более слабую кислотность пиридиния (pKа = 5,2) по сравнению с протонированным арилметиловым эфиром (ион арилметилоксония, pKа = –6,7 для арил = Ph[12]). Далее следует SN2 атака арилметилоксониевого иона на метильную группу пиридиновым или хлорид-ионом (в зависимости от субстрата) с образованием свободного фенола и, в конечном итоге, N-метилпиридиния хлорид либо непосредственно, либо путем последующего переноса метила от метилхлорида на пиридин.[11]

Prey ether cleavage.png

Другой классический (но опять же жесткий) метод удаления метильной группы арилметилового эфира заключается в нагревании эфира с обратным холодильником в растворе бромистого водорода или иодистого водорода в уксусной кислоте (точка кипения 118 ° C) или концентрированной бромистоводородной или йодистоводородная кислота.[13] Расщепление простых эфиров бромистоводородной или йодистоводородной кислотой происходит по очень похожему механизму, в котором высококислотный HBr или HI служит для протонирования эфира с последующим замещением бромидом или йодидом, оба из которых являются превосходными нуклеофилами. Несколько более мягкий набор условий использует циклогексилиодид (CyI, 10,0 экв.) В N,N-диметилформамид с образованием небольшого количества иодистого водорода на месте.[14] Трибромид бора, который можно использовать при комнатной температуре или ниже, является более специализированным реагентом для деметилирования арилметиловых эфиров. Механизм деалкилирования эфира протекает через начальное обратимое образование льюисовского кислотно-основного аддукта между сильно льюисовскими кислотными BBr3 и основной эфир Льюиса. Этот аддукт Льюиса может обратимо диссоциировать с образованием дибромоборилоксониевого катиона и Br–. Разрыв эфирной связи происходит в результате последующей нуклеофильной атаки на оксониевые частицы Br– с получением арилоксидибромоборана и бромистого метила. По завершении реакции фенол высвобождается вместе с борной кислотой (H3BO3) и бромистоводородной кислоты (водный HBr) при гидролизе производного дибромборана во время водной обработки.[15]

BBr3demethylation.png


Метиловые эфиры также подвержены деметилированию, которое обычно достигается путем омыление. Широко распространены узкоспециализированные деметилирования, такие как Крапчо декарбоксилирование:

Крапчо response.svg

N-деметилирование

N-деметилирование 3 ° аминов осуществляется реакция фон Брауна, который использует BrCN как реагент дать соответствующие ни- производные. Современная вариация Реакция фон Брауна был разработан, где BrCN был заменен этилхлорформиат. Подготовка Паксил от Arecoline представляет собой применение этой реакции, а также синтез ГСК-372 475, Например.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Clayden, J .; Greeves, N .; Уоррен, S .; Уотерс, П. (2001). Органическая химия. Оксфорд, Оксфордшир: Издательство Оксфордского университета. ISBN  978-0-19-850346-0.
  2. ^ Смит, Майкл Б .; Марш, Джерри (2007), Продвинутая органическая химия: реакции, механизмы и структура (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, ISBN  978-0-471-72091-1
  3. ^ Роланд Сигель; Сигель, Астрид; Сигель, Хельмут (2007). Повсеместная роль белков цитохрома P450: ионы металлов в науках о жизни. Нью-Йорк: Вили. ISBN  978-0-470-01672-5.
  4. ^ Кохли Р.М., Чжан И (октябрь 2013 г.). «Ферменты ТЕТ, ТДГ и динамика деметилирования ДНК». Природа. 502 (7472): 472–9. Дои:10.1038 / природа12750. ЧВК  4046508. PMID  24153300.
  5. ^ W. Boerjan; Дж. Ральф; М. Баучер (июнь 2003 г.). «Биосинтез лигнина». Анну. Rev. Plant Biol. 54 (1): 519–549. Дои:10.1146 / annurev.arplant.54.031902.134938. PMID  14503002.
  6. ^ Ирвин А. Перл (1949). «Протокатехуловая кислота». Органический синтез. 29: 85.; Коллективный объем, 3, п. 745
  7. ^ Роберт Э. Айрлэнд; Дэвид М. Вальба (1977). Органический синтез. 56. п. 44. Дои:10.1002 / 0471264180.os056.11. ISBN  978-0471264224.
  8. ^ «ОРЦИНОЛ МОНОМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР». orgsyn.org. Получено 2019-02-23.
  9. ^ Lawson, J. A .; ДеГро, Дж. И. (1977). «Улучшенный метод O-деметилирования кодеина». Журнал медицинской химии. 20 (1): 165–166. Дои:10.1021 / jm00211a037. ISSN  0022-2623. PMID  833817.
  10. ^ Хасснер, Альфред; Штумер, К. (2002). Органический синтез на основе именных реакций (2-е изд.). Амстердам: Пергамон. ISBN  9780080513348. OCLC  190810761.
  11. ^ а б Беруэлл, Роберт Л. (1954-08-01). «Расщепление эфиров». Химические обзоры. 54 (4): 615–685. Дои:10.1021 / cr60170a003. ISSN  0009-2665.
  12. ^ Воллхардт, Питер; Шор, Нил (01.01.2014). Органическая химия: структура и функции (Седьмое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. ISBN  9781464120275. OCLC  866584251.
  13. ^ Штрейтвизер, Эндрю; Heathcock, Clayton H .; Косовер, Эдвард М. (1992). Введение в органическую химию (4-е изд.). Река Аппер Сэдл, Нью-Джерси: Prentice Hall. ISBN  978-0139738500. OCLC  52836313.
  14. ^ Цзо, Ли; Яо, Шаньян; Ван, Вэй; Дуань, Вэньху (июнь 2008 г.). «Эффективный метод деметилирования арилметиловых эфиров». Буквы Тетраэдра. 49 (25): 4054–4056. Дои:10.1016 / j.tetlet.2008.04.070.
  15. ^ Дж. Ф. У. МакОми, Д. Э. Уэст (1969). «3,3'-Дигидроксибифенил». Органический синтез. 49: 13.; Коллективный объем, 5, п. 412