Артесунат - Artesunate

Артесунат
Artesunate.svg
Artesunate 3D balls.png
Клинические данные
Произношениеахр-тез'ŭ-нат[1]
Торговые наименованиямного[2]
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Данные лицензии
Беременность
категория
  • НАС: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутрь, внутривенно, внутримышечно
Класс препаратаАртемизинин
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.106.898 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС28О8
Молярная масса384.425 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверять)

Артесунат (В КАЧЕСТВЕ) - это лекарство, используемое для лечения малярия.[4][5] Внутривенная форма предпочтительнее хинин от тяжелой малярии.[4] Часто его используют в составе комбинированная терапия, например артесунат плюс мефлохин.[5] Не используется для профилактики малярии.[5] Артесунат можно вводить инъекция в вену, инъекция в мышцу, внутрь и через прямую кишку.[5][6][7]

Наиболее частые побочные эффекты включают почечную недостаточность, требующую диализа, гемоглобинурию (наличие гемоглобина в моче) и желтуху.[8]

Артесунат обычно хорошо переносится.[6] Побочные эффекты могут включать: медленное сердцебиение, аллергическая реакция, головокружение и низкий уровень лейкоцитов.[5] В течение беременность это кажется более безопасным вариантом, хотя исследования на животных показали вред для ребенка.[9] Использование, вероятно, нормально во время кормление грудью.[10] Это в артемизинин класс лекарства.[4]

Artesunate был разработан Лю Сюй в 1977 г.[11] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[12] Он был одобрен для медицинского применения в США в мае 2020 года.[13] Он относится к классу лекарств, известных как артемизинины, которые являются производными от «цинхао» или сладкая полынь завод (Artemisia annua ).[14][4]

Медицинское использование

Артесунат - это препарат первой линии для детей и взрослых с тяжелой формой малярии,[15][16][17] обычно в сочетании с другим противомалярийным препаратом. Имеются доказательства среднего качества, что лечение артесунатом плюс мефлохином превосходит лечение артесунат плюс амодиахин или артесунат плюс сульфадоксин-пириметамин.[18] Комбинированная терапия на основе артемизинина можно принимать внутрь людям, которые могут переносить его через 24 часа путем инъекции. В учреждениях, где длительный уход не подходит, начальное лечение артесунатом может проводиться в виде однократной внутримышечной инъекции или ректальным путем (детям до 6 лет) до перевода в учреждение более высокого уровня.

Артесунат предпочтительнее парентерального хинина при тяжелом лечении малярии.[4] В двух крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях, проведенных в Африке, было показано, что артесунат предотвращает больше смертей от тяжелой малярии, чем хинин.[19] и Азия.[20] Последующий систематический обзор семи рандомизированных контролируемых испытаний показал, что это улучшение показателей выживаемости было постоянным во всех испытаниях.[21]

Эффективность артесуната сравнима с эффективностью артеметер, другое производное артемизинина, при лечении взрослых от тяжелой малярии, вызванной Плазмодий falciparum, хотя изначально артесунат уничтожает больше паразитов.[22] Комбинированные препараты на основе артесуната имеют ряд преимуществ по сравнению с препаратами на основе артеметера с точки зрения способов его поступления и введения и могут быть более эффективными при лечении тяжелых и осложненных форм малярии у детей.[23]

Артесунат также используется для лечения менее тяжелых форм малярии, если его можно вводить перорально.[15] Имеет активность против P. ovale, P. malariae, и суровый P. knowlesi.[15]

Артесунат + сульфадоксин / пириметамин для лечения P. vivax не рекомендуется из-за высокой устойчивости.[нужна цитата ]

Хотя артесунат используется в основном для лечения малярии, есть некоторые свидетельства того, что он также может оказывать положительное влияние на Schistosoma haematobium инфекция,[24] но не оценивался в крупных рандомизированных исследованиях.

Артесунат используется в качестве препарата выбора при тяжелой форме малярии. Всемирная организация здоровья (ВОЗ) более хинин.[4][15]

Беременность

При применении во втором или третьем триместре беременности неблагоприятных исходов беременности, связанных с артесунатом, не поступало.[25] Однако данных о безопасности применения артесуната в первом триместре беременности недостаточно. ВОЗ рекомендует, чтобы использование артесуната при тяжелой форме малярии в первом триместре было основано на индивидуальных рисках и преимуществах. При отсутствии других жизнеспособных вариантов лечения можно использовать артесунат.[требуется медицинская цитата ]

Дети

Артесунат безопасен для детей. Новорожденным не следует назначать артесунат + сульфадоксин / пириметамин из-за воздействия сульфадоксина / пирметамина на билирубин.[15] Дозировка артесуната при парентеральном введении для лечения тяжелой формы малярии у детей менее 20 кг должна быть выше, чем у взрослых, чтобы увеличить экспозицию.[15] Когда артесунат нельзя вводить перорально или внутримышечно из-за слабости человека или его неспособности глотать, ректальное введение может быть назначено в качестве лечения до направления к специалисту, если парентеральное введение начинается после перевода в более продвинутое учреждение.[требуется медицинская цитата ]

Побочные эффекты

Артесунат может вызывать серьезные побочные эффекты, включая гемолитическую анемию (состояние, при котором разрушаются эритроциты) и тяжелые аллергические реакции.[8]

Артесунат обычно безопасен и хорошо переносится. Схемы на основе артесуната с меньшей вероятностью вызывают рвоту и шум в ушах, чем хинин плюс терапия противомалярийными антибиотиками.[26] Наиболее известный побочный эффект артемизининов заключается в том, что они снижают ретикулоцит подсчитывает.[27] Обычно это не имеет клинического значения.[требуется медицинская цитата ]

При повышенном использовании I.V. artesunate, были сообщения о задержке после артесуната гемолиз (PADH).[28] Замедленный гемолиз (происходящий примерно через две недели после лечения) наблюдался у людей, получавших артесунат от тяжелой малярии.[29]

Противопоказания

Артесунат обычно хорошо переносится. Известные противопоказания включают ранее перенесенную тяжелую аллергическую реакцию на артесунат.[30]

При приеме артесуната следует избегать лекарств, которые ингибируют ферменты печени. CYP2A6. Эти препараты включают амиодарон, дезипрамин, изониазид, кетоконазол, летрозол, метоксален, транилципромин.[31]

Механизмы действия

Механизмы действия артесуната остаются неясными и спорными. Артесунат - это пролекарство, которое быстро превращается в активную форму. дигидроартемизинин (ДГК). Этот процесс включает гидролиз 4-углеродной сложноэфирной группы через плазму эстераза фермент.[32] Предполагается, что расщепление эндопероксидного мостика в фармакофор DHA генерирует активные формы кислорода (АФК), который увеличивает окислительный стресс и вызывает повреждение белка малярии через алкилирование.[32] Кроме того, артесунат сильно подавляет основные Плазмодий falciparum экспортируемый белок 1 (EXP1), мембрана глутатион S-трансфераза.[33] В результате сумма глутатион в паразитах снижено.[требуется медицинская цитата ]

В 2016 году было показано, что артемизинин связывается с большим количеством мишеней, что позволяет предположить, что он действует беспорядочно.[34] Имеются данные, свидетельствующие о том, что ДГК ингибирует кальций-зависимую АТФазу на эндоплазматической мембране, что нарушает укладку белков паразитов.[32]

Фармакокинетика

У инфицированных людей период полувыведения артесуната составляет около 0,22 часа. Его активный метаболит, DHA, имеет немного более длительный период полураспада - 0,34 часа. В целом средний период полувыведения составляет от 0,5 до 1,5 часов.[35] Из-за короткого периода полураспада его использование для профилактики малярии ограничено.[32]

ДГК метаболизируется в неактивный метаболит ферментами печени. CYP2B6, CYP2C19, и CYP3A4.[36]

Химический синтез

Артесунат производится из дигидроартемизинин (DHA), реагируя с ангидрид янтарной кислоты в базовой среде. Это один из немногих полусинтетический производные из артемизинин то есть водорастворимый.[35][37]

Исследование

В 2007 году FDA одобрило Новый исследуемый препарат (IND) протокол для внутривенного введения артесуната.[требуется медицинская цитата ]

Артесунат изучается для лечения рака.[38]

История

В мае 2020 года артесунат был одобрен для медицинского применения в США.[39][13] До этого утверждения артесунат для внутривенного (IV) введения был доступен только в рамках программы расширенного доступа США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), что позволило Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для внутривенного введения артесуната людям в США с тяжелой малярией и людям с неосложненной малярией, которые не могут принимать пероральные препараты в соответствии с протоколом исследуемых новых лекарств (IND).[13] В Соединенных Штатах не было одобренного FDA препарата для лечения тяжелой малярии с момента выхода на рынок хинидин снята с производства производителем в марте 2019 года.[13]

Безопасность и эффективность артесуната внутривенно для лечения тяжелой формы малярии в первую очередь оценивалась в рандомизированном контролируемом исследовании в Азии (испытание 1) и в поддерживающем опубликованном рандомизированном контролируемом исследовании в Африке (испытание 2).[13][8] Испытание 1 проводилось в 10 центрах в Мьянме, Бангладеш, Индии и Индонезии.[8]

В испытании 1 участвовал 1461 участник, которые получали артесунат внутривенно или хинин, и 202 педиатра моложе 15 лет.[13] Испытание 2 включало 5425 рандомизированных педиатрических участников моложе 15 лет с тяжелой формой малярии, получавших артесунат или хинин.[13] В обоих исследованиях количество умерших в больнице участников, получавших артесунат, было значительно ниже, чем количество умерших в контрольной группе, получавшей хинин.[13] Испытание 2 проводилось в 2005–2010 гг. В девяти африканских странах.[8] Третье испытание, испытание 3, проводилось в 2007–2008 годах в Габоне и Малави.[8]

В Испытании 1 наиболее частыми побочными реакциями у участников с малярией, получавших артесунат внутривенно, были острая почечная недостаточность, требующая диализа, гемоглобинурия и желтуха.[13] Профиль безопасности в исследовании 2 в целом был аналогичен профилю безопасности в исследовании 1.[13]

Одно испытание использовалось для оценки как безопасности, так и пользы артесуната.[8] В испытание были включены участники с тяжелой формой малярии, которые нуждались в госпитализации из-за своего состояния.[8] Участники наугад получали артесунат или лекарство, используемое для лечения малярии (хинин).[8] Участники и поставщики медицинских услуг знали, какое лечение им проводят.[8]

Польза артесуната по сравнению с хинином оценивалась путем сравнения числа участников, умерших во время пребывания в больнице (внутрибольничная смертность).[8]

Польза артесуната подтверждается данными исследования 2, в котором педиатрическим участникам моложе 15 лет с тяжелой формой малярии было случайным образом назначено лечение артесунатом или хинином.[8]

Заявка на внутривенное введение артесуната была рассмотрена в приоритетном порядке и признана орфанным препаратом.[13][40] FDA разрешило Amivas использовать артесунат для инъекций.[13]

Рекомендации

  1. ^ "Определение артесуната". Drugs.com. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 7 декабря 2016.
  2. ^ "Артесунат". Drugs.com. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 7 декабря 2016.
  3. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213036Orig1s000lbl.pdf
  4. ^ а б c d е ж Prevention, CDC - Центры по контролю за заболеваниями и. «CDC - Малярия - Диагностика и лечение (США) - Лечение (США) - Артесунат». www.cdc.gov. В архиве из оригинала от 29.10.2016. Получено 2016-10-28.
  5. ^ а б c d е "Артесунат" (PDF). Всемирная организация здоровья. Март 2013 г. В архиве (PDF) из оригинала 28 декабря 2013 г.. Получено 7 декабря 2016.
  6. ^ а б Розенталь, Филип Дж. (24 апреля 2008 г.). «Артесунат для лечения тяжелой формы малярии, вызванной Falciparum». Медицинский журнал Новой Англии. 358 (17): 1829–1836. Дои:10.1056 / NEJMct0709050. PMID  18434652. S2CID  8480109.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2017 г.). «Ректальный артесунат для предварительного лечения тяжелой малярии». Всемирная организация здоровья. HDL:10665/259356. WHO / HTM / GMP / 2017.19; Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л "Снимки испытаний лекарств: Артесунат". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 26 мая 2020. Получено 5 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  9. ^ Ковач, С.Д .; Райкен, MJ; Стергачис, А (февраль 2015 г.). «Лечение тяжелой малярии во время беременности: обзор доказательств». Безопасность лекарств. 38 (2): 165–81. Дои:10.1007 / s40264-014-0261-9. ЧВК  4328128. PMID  25556421.
  10. ^ "Использование артесуната во время кормления грудью | Drugs.com". www.drugs.com. В архиве из оригинала от 20 декабря 2016 г.. Получено 7 декабря 2016.
  11. ^ Ли, Гоцяо; Ли, Инь; Ли, Зелин; Цзэн, Мэйи (2017-11-28). На основе артемизинина и других противомалярийных средств: подробный отчет об исследованиях китайских ученых, которые открыли и разработали их. Академическая пресса. ISBN  9780128132111.
  12. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я j k л «FDA одобряет в США только лекарство для лечения тяжелой малярии». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 26 мая 2020. Получено 26 мая 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  14. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний (август 2007 г.). «Уведомление для читателей: новое лекарство от тяжелой малярии, доступное в соответствии с протоколом исследования новых лекарственных средств» (PDF). MMWR Morb. Смертный. Wkly. Представитель. 56 (30): 769–70. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  15. ^ а б c d е ж Всемирная организация здравоохранения (апрель 2015 г.). Рекомендации по лечению малярии. Рекомендации ВОЗ, одобренные Комитетом по обзору руководств (3-е изд.). Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/162441. ISBN  9789241549127. PMID  26020088.
  16. ^ «CDC: Artesunate теперь является средством первой линии для лечения тяжелой малярии в США». Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (Пресс-релиз). 28 марта 2019 г.. Получено 6 апреля 2019.
  17. ^ «Лечение малярии: рекомендации для врачей (США)». Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC). 8 февраля 2009 г.. Получено 30 мая 2020.
  18. ^ Peixoto HM, Marchesini PB, de Oliveira MR (декабрь 2016 г.). «Эффективность и безопасность артесунат-мефлохиновой терапии для лечения неосложненной малярии, вызванной Plasmodium falciparum: систематический обзор и метаанализ». Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 110 (11): 626–636. Дои:10.1093 / trstmh / trw077. PMID  28039388.
  19. ^ Дондорп А.Л .; и другие. (2010). «Артесунат по сравнению с хинином в лечении тяжелой формы малярии, вызванной falciparum, у африканских детей (АКВАМАТ): открытое рандомизированное исследование». Ланцет. 376 (9753): 1647–1657. Дои:10.1016 / S0140-6736 (10) 61924-1. ЧВК  3033534. PMID  21062666.
  20. ^ Испытание на малярию хинина-артесуната в Юго-Восточной Азии (SEAQUAMAT) (2005 г.). «Артесунат по сравнению с хинином для лечения тяжелой формы малярии, вызванной falciparum: рандомизированное исследование». Ланцет. 366 (9487): 717–725. Дои:10.1016 / S0140-6736 (05) 67176-0. PMID  16125588. S2CID  173027.
  21. ^ Sinclair, D; Донеган, S; Isba, R; Lalloo, DG (13 июня 2012 г.). «Артесунат против хинина в лечении тяжелой малярии». Кокрановская база данных систематических обзоров. 6 (6): CD005967. Дои:10.1002 / 14651858.CD005967.pub4. ЧВК  6532684. PMID  22696354.
  22. ^ Phu, Nguyen H; Туан, Фунг Q; День, Николай; Mai, Nguyen TH; Чау, Тран TH; Чуонг, Ли В; Sinh, Dinh X; Белый, Николай Дж; Фаррар, Джереми; Тран, Хиен Т (2010). «Рандомизированное контролируемое испытание артесуната или артеметера у взрослых вьетнамцев с тяжелой формой малярии falciparum». Журнал Малярии. 9 (1): 97. Дои:10.1186/1475-2875-9-97. ЧВК  2873528. PMID  20398339.
  23. ^ Ли, Цигуй; Вейна, Питер (2010). «Артесунат: лучший препарат для лечения тяжелой и осложненной малярии». Фармацевтические препараты. 3 (7): 2322–2332. Дои:10.3390 / ph3072322. ЧВК  4036668. PMID  27713355.
  24. ^ Boulangier D, Dieng Y, Cisse B и др. (2007). «Антишистосомная эффективность комбинированной терапии артесунатом, применяемой в качестве лечебного средства от приступов малярии» (PDF). Транс Р Соц Троп Мед Хиг. 101 (2): 113–16. Дои:10.1016 / j.trstmh.2006.03.003. PMID  16765398.
  25. ^ ВОЗ (2007). Оценка безопасности соединений артемизинина при беременности В архиве 2010-04-14 на Wayback Machine. Всемирная организация здравоохранения, Женева.
  26. ^ Сон Т, Чен Дж, Хуан Л., Ган В., Инь Х, Цзян Дж, Хе Т, Хуан Х, Ху Х (март 2016 г.). «Должны ли мы отказаться от хинина и антибиотиков для лечения неосложненной малярии falciparum? Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Паразитол. Res. 115 (3): 903–12. Дои:10.1007 / s00436-015-4842-z. PMID  26661109. S2CID  18501106.
  27. ^ Кларк Р.Л. (2012). «Влияние артемизининов на количество ретикулоцитов и связь с возможной эмбриотоксичностью у подтвержденных и неподтвержденных пациентов с малярией». Исследование врожденных дефектов. Часть A, Клиническая и молекулярная тератология. 94 (2): 61–75. Дои:10.1002 / bdra.22868. PMID  22125126.
  28. ^ Boillat O, Spechbach H, Chalandon Y, Eperon (2015). «Постартесунатный отсроченный гемолиз - отчет о четырех случаях и обзор литературы». Швейцарский медицинский еженедельник. 145 (4546): w14181. Дои:10.4414 / smw.2015.14181. PMID  26524733.
  29. ^ Роллинг Т., Агбеньега Т., Иссифу С. и др. (2013). «Отсроченный гемолиз после лечения парентеральным артесунатом у африканских детей с тяжелой формой малярии - проспективное исследование с двумя центрами». J Infect Dis. 209 (12): 1921–8. Дои:10.1093 / infdis / jit841. PMID  24376273.
  30. ^ Гесс, Карл М .; Гоуд, Джеффри А .; Аргуин, Пол М. (01.01.2010). «Внутривенный артесунат при тяжелой малярии». Энн Фармакотер. 44 (7–8): 1250–1258. Дои:10.1345 / aph.1M732. PMID  20551300. S2CID  23946665. В архиве из оригинала от 10.11.2016.
  31. ^ «Артесунат Амодиахин Винтроп (артесунат, амодиахин) [краткое описание характеристик продукта]» (PDF). Санофи-Авентис. В архиве (PDF) из оригинала от 24.10.2016.
  32. ^ а б c d Цуй, Ливанг; Су Синь-чжуань (01.10.2009). «Открытие, механизмы действия и комбинированная терапия артемизинина». Экспертный обзор противоинфекционной терапии. 7 (8): 999–1013. Дои:10.1586 / eri.09.68. ISSN  1478-7210. ЧВК  2778258. PMID  19803708.
  33. ^ Лисевский, А. М .; Quiros, J. P .; Ng, C. L .; Адикесаван, А.К .; Миура, К; Путлури, N; Eastman, R.T .; Scanfeld, D; Regenbogen, S.J .; Альтенхофен, L; Llinás, M; Срикумар, А; Длинный, C; Fidock, D.A .; Lichtarge, O (2014). «Сжатие супергеномной сети и открытие EXP1 как глутатионтрансферазы, ингибируемой артесунатом». Клетка. 158 (4): 916–28. Дои:10.1016 / j.cell.2014.07.011. ЧВК  4167585. PMID  25126794.
  34. ^ Wang J, Zhang CJ, Chia WN, Loh CC, Li Z, Lee YM, He Y, Yuan LX, Lim TK, Liu M, Liew CX, Lee YQ, Zhang J, Lu N, Lim CT, Hua ZC, Liu B , Шен Х.М., Тан К.С., Линь Кью (2015). «Активированное гемом беспорядочное нацеливание артемизинина в Plasmodium falciparum». Nature Communications. 6: 10111. Bibcode:2015 НатКо ... 610111W. Дои:10.1038 / ncomms10111. ЧВК  4703832. PMID  26694030.
  35. ^ а б Моррис Калифорния, Дюпарк С., Боргини-фюрер I, Юнг Д., Шин С., Флекенштейн Л. (13 сентября 2011 г.). «Обзор клинической фармакокинетики артесуната и его активного метаболита дигидроартемизинина после внутривенного, внутримышечного, перорального или ректального введения». Журнал Малярии. 10: 263. Дои:10.1186/1475-2875-10-263. ISSN  1475-2875. ЧВК  3180444. PMID  21914160.
  36. ^ Гесс, Карл М .; Гоуд, Джеффри А .; Аргуин, Пол М. (01.07.2010). «Внутривенный артесунат для лечения тяжелой малярии». Анналы фармакотерапии. 44 (7–8): 1250–1258. Дои:10.1345 / aph.1M732. ISSN  1060-0280. PMID  20551300. S2CID  23946665.
  37. ^ «World of Chemicals - химический онлайн-каталог, химический портал, статьи, новости». www.worldofchemicals.com. В архиве из оригинала от 10.11.2016. Получено 2016-11-10.
  38. ^ «Страница списка динамических пробных версий Intervention». Национальный институт рака. 2017-06-13.
  39. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Артесунат». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 25 июн 2020. Получено 24 сентября 2020.
  40. ^ «Обозначение и одобрение орфанного препарата артесунат». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 5 сентября 2017 г.. Получено 27 мая 2020.

внешняя ссылка

  • "Артесунат". Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.