Рисленемдаз - Rislenemdaz

Рисленемдаз
CERC-301.svg
Клинические данные
Другие именаCERC-301; MK-0657
Маршруты
администрация		Устно
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС23FN4О2
Молярная масса358.417 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Рисленемдаз (кодовые названия развития CERC-301, MK-0657) является перорально активным, избирательным Рецептор NMDA субъединица 2B (NR2B) антагонист который разрабатывается Cerecor в Соединенные Штаты в качестве дополнительной терапии для устойчивая к лечению депрессия (TRD).[1] В ноябре 2013 г. II этап клинические испытания были инициированы,[2] и в этом же месяце рисленемдаз получил Обозначение ускоренного режима от Управление по контролю за продуктами и лекарствами для TRD.[3]

Пилотное исследование было опубликовано в 2012 г.[1] а в 2014 г. было завершено исследование фазы II, но было сочтено недостаточным.[4] Вторая попытка исследования фазы II в 2016 году также показала, что препарат не продемонстрировал эффективности против депрессии.[5]

Фармакология

Рисленемдаз - низкомолекулярный антагонист Рецептор NMDA. Рецептор NMDA состоит из нескольких субъединиц, но ризленемдаз специфичен для субъединиц GluN2B, которые видны только в спинной мозг и передний мозг. Рисленемдаз специфически связывается с субъединицей GluN2B для предотвращения эндогенного глутамат от действий на нем. Он считается новым лекарством для лечения БДР и ТРД в связи с его немедленным проявлением эффективности в пероральной лекарственной форме.[6] Было показано, что рисленемдаз и его активный метаболит начинают действовать примерно через 1 час, а период полураспада составляет 12-17 часов и 21-26 часов соответственно.[1][7] Было доказано, что он обладает очень высокой аффинностью связывания со своей мишенью (Kя = 8,1 нМ).[1] Эта специфичность позволяет ризленемдазу смягчать симптомы депрессии без многих побочных эффектов из-за связывания с мишенью.[7]

История

Коммерческое развитие

Cerecor приобрел исключительные права у Merck в 2013 году на разработку антагониста рецептора NMDA для лечения сильное депрессивное расстройство (MDD). Это соединение, приобретенное у Merck, в конечном итоге стало рисленемдазом.[8] Средства, полученные в результате IPO Cerecor в 2015 году и соглашения о покупке обыкновенных акций с Aspire Capital Fund в 2016 году, используются для дальнейшего развития молекулы.[9][10] Cerecor в настоящее время имеет три семейства патентов на рисленемдаз в Соединенных Штатах, а также в нескольких других странах. Эти патенты охватывают состав вещества, способы производства, способы применения, а также графические притязания на рисленемдаз и любые его фармацевтические соли. Срок действия этих патентов истекает в 2022 году, но срок действия некоторых из них не истечет до 2035 года.[11]

К коммерческим конкурентам препарата относятся: Наурекс с апимостинель (NRX-1074) и 4-хлорокинуренин (AV-101) от VistaGen Therapeutics.[12]

Предварительные исследования

Исследование использования кетамин для лечения БДР уже было установлено, что препарат может иметь эффективность в быстром уменьшении симптомов депрессии.[13] К сожалению, кетамин обладает мощными диссоциативными эффектами, оставляя пациентов в состоянии транса после приема и подвергаясь рекреационным злоупотреблениям. В 2008 году исследование концепции было проведено Pfizer с использованием антагониста NR2B траксопродил, который доказал, что препараты, подобные кетамину, можно использовать для лечения депрессивных симптомов, не вызывая диссоциативного эффекта, наблюдаемого у этого препарата.[14] Траксопродил в конечном итоге был исключен из разработки из-за биодоступность проблемы и возможность их возникновения Удлинение интервала QT.

Первое доклиническое исследование ризленемдаза было проведено в 2015 году и в первую очередь было направлено на оценку безопасности молекулы и фармакокинетического профиля у крыс и небольшой группы мужчин. Исследование показало, что ризленемдаз очень биодоступен при пероральном приеме, обладает быстрым действием и безопасен по сравнению с другими подобными молекулами, которые вызывают нейродегенеративные проблемы у крыс.[7] Клиническое испытание с участием 135 человек показало, что рисленемдаз не оказывает никакого влияния на ЭКГ у людей, как это наблюдается в случае траксопродила.[15]

Клинические испытания

Фаза II

Рисленемдаз начал свое первое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы II (NCT01941043 ) в ноябре 2013 года. Это исследование финансировалось за счет транша финансирования серии B в размере 32 миллионов долларов США, возглавляемого такими венчурными компаниями, как Новые партнеры предприятия (NEA), Apple Tree Partners (ATP) и MPM Capital.[16] В исследовании приняли участие 135 пациентов с диагнозом БДР, резистентных к лечению СИОЗС / СИОЗСН. Исследование длилось 28 дней, и пациенты получали ризленемдаз в дозах 8 мг / день, чтобы увидеть изменение шкалы депрессии Гамильтона (HDRS) пациента к 7-му дню, но никаких значительных изменений отмечено не было.[15][6]

Однако в марте 2015 года Cerecor объявил, что доза 8 мг для исследования не соответствовала основной цели исследования, хотя исследование показало безопасность и переносимость ризленемдаза. Компания также объявила, что в отдельном исследовании более высокие суточные дозы препарата могут безопасно лечить пациентов, что указывает на то, что более высокие дозы препарата могут быть использованы в будущих клинических испытаниях.[6]

Cerecor провел второе двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II (NCT02459236 ) изучение эффектов ризленемдаза в дозах 12 и 20 мг / сут на пациентов с БДР. В исследование были внесены многочисленные изменения, чтобы достичь высокой вероятности успеха и новых основных данных из этого исследования в ноябре 2016 года.[6] Однако в ноябре 2016 года в исследовании сообщалось, что препарат не продемонстрировал эффективность.[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Ибрагим Л., Диас Гранадос Н., Жолковский Л. и др. (Август 2012 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное пилотное испытание перорального селективного антагониста NR2B MK-0657 у пациентов с терапевтически резистентным большим депрессивным расстройством». J Clin Psychopharmacol. 32 (4): 551–7. Дои:10.1097 / JCP.0b013e31825d70d6. ЧВК  3438886. PMID  22722512.
  2. ^ Yahoo! Финансы (2013). «Cerecor объявляет о начале исследования фазы 2 для CERC-301, перорального кандидата в антидепрессанты быстрого действия».
  3. ^ Yahoo! Финансы (2013). «Cerecor получает обозначение ускоренной процедуры для CERC-301 для лечения большого депрессивного расстройства».
  4. ^ «Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, последовательное параллельное исследование CERC-301 в дополнительном лечении субъектов с тяжелой депрессией и недавними активными суицидальными идеями, несмотря на лечение антидепрессантами». Получено 2015-01-04.
  5. ^ а б «Cerecor (CERC) объявляет о пропущенной основной конечной точке фазы 2 CERC-301 в MDD». streetinsider.com.
  6. ^ а б c d «CERC: результаты фазы 2 клинических испытаний CERC-501 будут опубликованы в 4К16…». Получено 2016-11-20.
  7. ^ а б c Гарнер, Рэйчел; Гопалакришнан, Шобха; McCauley, John A .; Беднар, Родни А .; Галлия, Стэнли Л .; Моссер, Скотт Д.; Поцелуй, Ласло; Линч, Джозеф Дж .; Патель, Шил (23 декабря 2015 г.). «Доклиническая фармакология и фармакокинетика CERC-301, GluN2B-селективного антагониста рецептора N-метил-D-аспартата». Фармакологические исследования и перспективы. 3 (6): e00198. Дои:10.1002 / прп2.198. ISSN  2052-1707. ЧВК  4777252. PMID  27022470.
  8. ^ Inc, Cerecor. «Cerecor приобретает права на антагонист рецептора NR2B от Merck». www.prnewswire.com. Получено 2016-11-20.
  9. ^ «Cerecor привлекает 26 миллионов долларов на IPO - BioCentury.com». www.biocentury.com. Получено 2016-11-20.
  10. ^ «Cerecor заключает соглашение о покупке обыкновенных акций на сумму 15 миллионов долларов с Aspire Capital Fund, LLC | Business Wire». www.businesswire.com. Получено 2016-11-20.
  11. ^ "CERECOR INC (CERC: NASDAQ CM): Описание компании [Страница 2] - Bloomberg". www.investing.businessweek.wallst.com. Получено 2016-11-20.
  12. ^ «8-К». www.sec.gov. Получено 2016-11-20.
  13. ^ Мачадо-Виейра, Родриго; Сальвадоре, Джакомо; ДиасГранадос, Нэнси; Сарате, Карлос А. (20 ноября 2016 г.). «Кетамин и новое поколение антидепрессантов с быстрым началом действия». Фармакология и терапия. 123 (2): 143–150. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2009.02.010. ISSN  0163-7258. ЧВК  2726824. PMID  19397926.
  14. ^ Прескорн, Шелдон Х .; Бейкер, Брайан; Коллури, Шила; Menniti, Frank S .; Крамс, Майкл; Ланден, Джарен В. (01.12.2008). «Инновационный дизайн для подтверждения концепции антидепрессивных эффектов селективного антагониста N-метил-D-аспартата субъединицы NR2B, CP-101,606, у пациентов с резистентным к лечению большим депрессивным расстройством». Журнал клинической психофармакологии. 28 (6): 631–637. Дои:10.1097 / JCP.0b013e31818a6cea. ISSN  1533-712X. PMID  19011431.
  15. ^ а б Патерсон Б., Фрейзер Х., Ван С., Маркус Р. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, последовательное параллельное исследование CERC-301 в дополнительном лечении субъектов с тяжелой депрессией и недавними активными суицидальными идеями, несмотря на лечение антидепрессантами. Представлено на ежегодной конференции Национальной сети центров депрессии 2015 г., ноябрь 2015 г., Анн-Арбор, Мичиган, США
  16. ^ «Cerecor Inc. закрывает первый транш финансирования серии B в размере 32 млн долларов США | FierceBiotech». www.fiercebiotech.com. Получено 2016-11-20.

внешняя ссылка