Фелбамате - Felbamate

Фелбамате
Felbamate.svg
Клинические данные
Торговые наименованияФельбатол
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa606011
Беременность
категория
  • НАС: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно (таблетки, устный приостановка )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность>90%
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада20–23 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.042.714 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC11ЧАС14N2О4
Молярная масса238,24 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Фелбамате (продается под торговой маркой Фельбатол к MedPointe ) является противосудорожное средство[1] используется при лечении эпилепсия. Используется для лечения парциальные припадки[2][3] (с генерализацией и без нее) у взрослых, а также парциальные и генерализованные судороги, связанные с Синдром Леннокса – Гасто у детей. Однако повышенный риск смертельного исхода. апластическая анемия и / или отказ печени ограничьте использование препарата тяжелой рефрактерной эпилепсией.

Механизм действия

Было высказано предположение, что фелбамат обладает уникальным двойным механизмом действия как положительный модулятор ГАМКА рецепторы[4][5] и как блокатор Рецепторы NMDA, особенно изоформы, содержащие NR2B субъединица.[6][7][8][9] Хотя очевидно, что фелбамат действительно вызывает фармакологическое ингибирование рецепторов NMDA, актуальность блокады рецепторов NMDA как стратегии лечения эпилепсии человека подвергается сомнению.[10] Таким образом, важность воздействия фелбамата на рецепторы NMDA для его терапевтического действия при эпилепсии остается неясной.

История утверждения

Соединенные Штаты

  • Август 1993 г.. Фелбамат был одобрен для лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией и без нее у взрослых, а также для лечения синдрома Леннокса – Гасто, серьезной формы детской эпилепсии. В течение следующего года 150 000 человек начали лечение фелбаматом, и треть из них стала устойчивой.
  • 1 августа 1994 г.. Его срочно отменили после 10 случаев апластической анемии.[11] Письмо «Уважаемый доктор» было отправлено 240 000 врачей.
  • 27 сентября 1994 г.. В другом письме «Дорогой доктор», отправленном 260 000 врачам, Фелбамате было ограниченное искупление. Было рекомендовано, чтобы препарат оставался доступным только для пациентов с тяжелой эпилепсией, для которых преимущества перевешивают риски, и внести изменения в маркировку продукта, чтобы отразить недавно признанный риск.[12] Это искупление сопровождалось дополнительным предупреждением, поскольку было 10 случаев острой печеночной недостаточности (4 из которых закончились смертельным исходом). К этому моменту от 10 000 до 12 000 человек оставались на препарате.

объединенное Королевство

  • Препарат доступен только для ограниченного количества пациентов.

Показания и использование

  • Взрослые: монотерапия или дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с генерализацией и без нее.
  • Дети: дополнительная терапия при лечении парциальных и генерализованных приступов, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

Дозирование

Фелбамат выпускается в таблетках (400 мг и 600 мг) и в виде пероральной суспензии персикового цвета (600 мг / 5 мл).

  • Взрослые (≥ 14 лет): начните с 1200 мг в день каждые 6-8 часов.
  • Дети (2–14 лет): от 15 до 45 мг на кг в день каждые 6-8 часов.

Побочные эффекты

Побочные реакции включают снижение аппетита, рвоту, бессонница, тошнота, головокружение, сонливость и головная боль. Многие пациенты сообщают о повышенной настороженности при приеме препарата. Два редких, но очень серьезных эффекта включают: апластическая анемия и серьезное поражение печени. Риск апластической анемии составляет от 1: 3600 до 1: 5000, из которых 30% случаев заканчиваются летальным исходом. Риск поражения печени составляет от 1:24 000 до 1:34 000, из которых 40% случаев заканчиваются летальным исходом.[нужна цитата ]

Лекарственные взаимодействия

Фелбамате - это ингибитор из CYP2C19 - фермент, участвующий в метаболизм из нескольких часто используемых лекарств.[13] Фелбамат взаимодействует с несколькими другими AED, включая фенитоин, вальпроат, и карбамазепин; может потребоваться корректировка дозировки, чтобы избежать побочных эффектов. Одновременный прием фелбамата и карбамазепина снижает уровень обоих препаратов в крови, одновременно повышая уровень карбамазепин-10,11 эпоксидактивные метаболит карбамазепина.[14]

История

Фелбамат был открыт Фрэнк Бергер в Wallace Laboratories.[15]

Рекомендации

  1. ^ Ро Дж. М., Доневан С. Д., Рогавский М. А. (март 1997 г.). «Барбитуратоподобное действие фелбамата и мепробамата пропандиола дикарбамата». J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 (3): 1383–91. PMID  9067327.
  2. ^ Leppik IE, Dreifuss FE, Pledger GW, et al. (Ноябрь 1991 г.). «Фелбамат для парциальных припадков: результаты контролируемого клинического испытания». Неврология. 41 (11): 1785–9. Дои:10.1212 / wnl.41.11.1785. PMID  1944909. S2CID  25245002.
  3. ^ Девинский О., Фаут Р. Э., Уайлдер Б. Дж. И др. (Март 1995 г.). «Эффективность монотерапии фелбаматом у пациентов, перенесших дооперационную оценку парциальных припадков». Эпилепсия Res. 20 (3): 241–6. Дои:10.1016 / 0920-1211 (94) 00084-А. PMID  7796796. S2CID  21915205.
  4. ^ Ро Дж. М., Доневан С. Д., Рогавски М. А. (февраль 1994 г.). «Механизм действия противосудорожного фелбамата: противоположные эффекты на N-Метил-D-аспартат и рецепторы гамма-аминомасляной кислоты А ». Анналы неврологии. 35 (2): 229–34. Дои:10.1002 / ana.410350216. PMID  8109904. S2CID  33913077.
  5. ^ Куме А., Гринфилд Л.Дж., Макдональд Р.Л., Альбин Р.Л. (июнь 1996 г.). «Фелбамат ингибирует [3ЧАС]т-Butylbicycloorthobenzoate (TBOB) Связывание и увеличивает Cl– Ток на рецепторе гамма-аминомасляной кислоты А (ГАМК) ". J. Pharmacol. Exp. Ther. 277 (3): 1784–92. PMID  8667250.
  6. ^ Subramaniam S, Rho JM, Penix L, Donevan SD, Fielding RP, Rogawski MA (май 1995 г.). "Фелбамате Блок N-Метил-D-аспартатный рецептор ». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 273 (2): 878–86. PMID  7752093.
  7. ^ Kleckner NW, Glazewski JC, Chen CC, Moscrip TD (май 1999 г.). "Подтип-селективный антагонизм N-Метил-D-aspartate рецепторы от Felbamate: понимание механизма действия ". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 289 (2): 886–894. PMID  10215667.
  8. ^ Харти Т.П., Рогавски М.А. (март 2000 г.). "Фелбаматный блок рекомбинантного N-Метил-D-аспартатные рецепторы: селективность для субъединицы NR2B ». Исследования эпилепсии. 39 (1): 47–55. Дои:10.1016 / s0920-1211 (99) 00108-4. PMID  10690753. S2CID  25467576.
  9. ^ Чанг Х.Р., Чун-Чин Куо СС (март 2008 г.). «Молекулярные детерминанты сайта связывания противосудорожного фелбамата в рецепторе N-метил-D-аспартата». Журнал медицинской химии. 51 (6): 1534–45. Дои:10.1021 / jm0706618. PMID  18311896.
  10. ^ Рогавский М.А. (март 2011 г.). «Пересмотр рецепторов AMPA как мишени противоэпилептического лекарства». Течение эпилепсии. 11 (2): 56–63. Дои:10.5698/1535-7511-11.2.56. ЧВК  3117497. PMID  21686307.
  11. ^ "www.fda.gov". Архивировано из оригинал 2 ноября 2008 г.. Получено 2008-11-15.
  12. ^ "www.fda.gov". Архивировано из оригинал 29 сентября 2007 г.. Получено 2008-11-15.
  13. ^ Флокхарт Д.А. (2007). «Взаимодействие с лекарствами: таблица взаимодействий с лекарствами цитохрома P450». Медицинский факультет Университета Индианы. Проверено 25 декабря, 2008.
  14. ^ Карри В.Дж., Куллинг Д.Л. (февраль 1998 г.). «Новые противоэпилептические препараты: габапентин, ламотриджин, фелбамат, топирамат и фосфенитоин». Am Fam Врач. 57 (3): 513–20. PMID  9475899.
  15. ^ "Фрэнк Бергер". Daily Telegraph. 2008-04-07. ISSN  0307-1235. Получено 2018-09-22.

внешняя ссылка