Циклосерин - Cycloserine

Эта статья о лекарстве от туберкулеза. Для нервно-паралитического агента см. Циклозарин.
Циклосерин
Cycloserine.svg
Cycloserine Ball-and-Stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияСеромицин
Другие имена4-амино-3-изоксазолидинон
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • C
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность~ 70–90%
Метаболизмпечень
Устранение период полураспада10 часов (нормальная функция почек)
Экскрецияпочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.626 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC3ЧАС6N2О2
Молярная масса102.093 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 155 до 156 ° C (от 311 до 313 ° F) (разл.)
  (проверить)

Циклосерин, продается под торговой маркой Серомицин, это Ингибитор трансаминазы ГАМК и антибиотик, используется для лечения туберкулез.[1][2] В частности, он используется вместе с другими противотуберкулезные препараты, для активных лекарственно-устойчивый туберкулез.[2] Принимается внутрь.[2]

Общие побочные эффекты включают: аллергические реакции, припадки, сонливость, неустойчивость, и онемение.[2] Не рекомендуется людям, у которых почечная недостаточность, эпилепсия, депрессия, или алкоголики.[2] Неясно, используется ли во время беременность безопасен для малыша.[2] Циклосерин похож по структуре на аминокислота D-аланин и работает, препятствуя образованию бактерий клеточная стенка.[2]

Циклосерин был открыт в 1954 году из одного вида Streptomyces.[3] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[4]

Медицинское использование

Туберкулез

Для лечения туберкулеза циклосерин классифицируется как препарат второго ряда, т.е. его использование рассматривается только в том случае, если нельзя использовать один или несколько препаратов первого ряда. Следовательно, циклосерин ограничен для использования только против множественных лекарственно-устойчивых и широко лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis. Другой причиной ограниченного использования этого препарата являются неврологические побочные эффекты, которые он вызывает, поскольку он способен проникать в центральную нервную систему (ЦНС) и вызывать головные боли, сонливость, депрессия, головокружение, головокружение, спутанность сознания, парестезии, дизартрия, повышенная раздражительность, психоз, судороги, и тряска (тремор).[5][6] Передозировка циклосерином может привести к парез, припадки, и кома, в то время как употребление алкоголя может увеличить риск судорог.[6] Совместное администрирование пиридоксин может снизить частоту некоторых из этих побочных эффектов со стороны ЦНС (например, судорог), вызванных циклосерином.

Психиатрия

2015 год Кокрановский обзор не обнаружили доказательств пользы при тревожных расстройствах по состоянию на 2015 год.[7] В другом обзоре были обнаружены предварительные доказательства пользы.[8] Доказательства использования при зависимости являются предварительными, но также неясными.[9]

Механизм действия

Циклосерин действует как антибиотик, подавляя клеточную стенку. биосинтез в бактериях.[10][11] Как циклический аналог D-аланин циклосерин действует против двух важнейших ферментов, важных для цитозольный этапы пептидогликан синтез: аланин рацемаза (Alr) и D-аланин:D-аланиновая лигаза (Ddl).[11] Первый фермент представляет собой пиридоксаль-5'-фосфат-зависимый фермент, который превращает L-аланин в D-аланиновая форма.[11] Второй фермент участвует в соединении двух из них. D-аланиновые остатки вместе, катализируя образование АТФ -зависимый D-аланин-D-аланин дипептидная связь между полученным D-аланиновые молекулы.[11] Если оба эти фермента подавлены, то D-Аланиновые остатки не могут образовываться и образовались ранее DМолекулы -аланина нельзя соединить вместе.[11] Это эффективно приводит к подавлению синтеза пептидогликана.[11]

Химические свойства

В умеренно кислых условиях циклосерин гидролизуется с образованием гидроксиламин и D-серин.[12][13] Циклосерин можно представить как циклическую версию серина с окислительной потерей дигидрогена с образованием связи азот-кислород.

Циклосерин стабилен в основных условиях, с наибольшей стабильностью при pH = 11,5.[12]

История

Сначала соединение было изолировано почти одновременно двумя группами. Рабочие на Merck выделили соединение, которое они назвали оксамицином, из вида Streptomyces.[14] Та же команда приготовила молекулу синтетическим путем.[15] Рабочие на Эли Лилли выделили соединение из штаммов Streptomyces orchidaceus. Было показано, что он гидролизуется до серина и гидроксиламин.[16]

Экономика

В США цена циклосерина выросла с 500 долларов за 30 таблеток до 10800 долларов в 2015 году после того, как в августе 2015 года Центр промышленной аптеки и контрактного производства Чао перешел в собственность компании Rodelis Therapeutics.[17]

Повышение цены было отменено после того, как предыдущий владелец, Исследовательский фонд Университета Пердью, который сохранил «надзор за производственными операциями», вмешался, и Роделис вернул препарат НПО Университета Пердью. Фонд теперь будет взимать 1050 долларов за 30 капсул, что вдвое больше, чем раньше ». Эли Лилли был подвергнут критике за то, что не обеспечил продолжение благотворительной инициативы. Однако в соответствии с антимонопольным законодательством США ни одна компания не может контролировать цену продукта после того, как он лишен лицензии.[18]

В 2015 году стоимость в США была увеличена до 3150 долларов США в месяц, а затем снизилась до 1050 долларов США в месяц.[18]

Исследование

Есть некоторые экспериментальные свидетельства того, что D-циклосерин помогает в обучении, помогая формировать более сильные нейронные связи.[19] Это было исследовано как вспомогательное средство для облегчения экспозиционная терапия в людях с Посттравматическое стрессовое расстройство и тревожные расстройства[20][21] а также лечение шизофрении.[22]

использованная литература

  1. ^ Polc, P .; Pieri, L .; Bonetti, E.P .; Scherschlicht, R .; Moehler, H .; Kettler, R .; Burkard, W .; Haefely, W. (1986). «l-циклосерин: поведенческие и биохимические эффекты после однократного и многократного введения мышам, крысам и кошкам». Нейрофармакология. Elsevier BV. 25 (4): 411–418. Дои:10.1016/0028-3908(86)90236-4. ISSN  0028-3908. PMID  3012401. S2CID  462885.
  2. ^ а б c d е ж г «Циклосерин». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 20 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  3. ^ Готтлиб Д., Шоу П.Д. (2012). Механизм действия. Springer Science & Business Media. п. 41. ISBN  9783642460517. В архиве из оригинала от 20.12.2016.
  4. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ Ницше М.А., Яусси В., Либетанц Д., Ланг Н., Тергау Ф., Паулюс В. (август 2004 г.). «Консолидация нейропластичности моторной коры человека с помощью D-циклосерина». Нейропсихофармакология. 29 (8): 1573–8. Дои:10.1038 / sj.npp.1300517. PMID  15199378.
  6. ^ а б «ЦИКЛОЗЕРИН: Влияние на здоровье человека». Национальные институты здоровья. В архиве из оригинала от 16.04.2014.
  7. ^ Ори Р., Амос Т., Бергман Х, Соарес-Вайзер К., Ипсер Дж. К., Штейн Д. Д. (май 2015 г.). «Расширение когнитивной и поведенческой терапии (КПТ) с d-циклосерином для лечения тревожных и родственных расстройств». Кокрановская база данных систематических обзоров. 5 (5): CD007803. Дои:10.1002 / 14651858.CD007803.pub2. PMID  25957940.
  8. ^ Schade S, Paulus W (апрель 2016 г.). «D-циклосерин при психоневрологических заболеваниях: систематический обзор». Международный журнал нейропсихофармакологии. 19 (4): pyv102. Дои:10.1093 / ijnp / pyv102. ЧВК  4851259. PMID  26364274.
  9. ^ Майерс К.М., Карлезон В.А. (июнь 2012 г.). «Эффекты D-циклосерина на угашение условных реакций на сигналы, связанные с наркотиками». Биологическая психиатрия. 71 (11): 947–55. Дои:10.1016 / j.biopsych.2012.02.030. ЧВК  4001849. PMID  22579305.
  10. ^ Ламберт MP, Neuhaus FC (июнь 1972). «Механизм действия D-циклосерина: аланинрацемаза из Escherichia coli W». Журнал бактериологии. 110 (3): 978–87. Дои:10.1128 / JB.110.3.978-987.1972. ЧВК  247518. PMID  4555420.
  11. ^ а б c d е ж Проссер Г.А., де Карвалью Л.П. (февраль 2013 г.). «Кинетический механизм и ингибирование D-аланина Mycobacterium tuberculosis: D-аланин-лигаза антибиотиком D-циклосерином». Журнал FEBS. 280 (4): 1150–66. Дои:10.1111 / фев.12108. PMID  23286234. S2CID  22305408.
  12. ^ а б Каушал Г., Рамирез Р., Аламбо Д., Таупрадист В., Чокси К., Сирбу С. (октябрь 2011 г.). «Первоначальная характеристика D-циклосерина для разработки будущих препаратов для лечения тревожных расстройств». Открытия лекарств и терапия. 5 (5): 253–60. Дои:10.5582 / ddt.2011.v5.5.253. PMID  22466372.
  13. ^ Сильверман Р. (1998). «Механизм ароматизации инактивации аминотрансферазы γ-аминомасляной кислоты для антибиотика l-циклосерина». Журнал Американского химического общества. 120 (10): 2256–2267. Дои:10.1021 / ja972907b.
  14. ^ Kuehl Jr FA, Wolf FJ, Trenner NR, Peck RL, Buhs RP, Howe E, et al. (1955). «D-4-амино-3-изоксазолидинон, новый антибиотик». Журнал Американского химического общества. 77 (8): 2344–5. Дои:10.1021 / ja01613a105.
  15. ^ Хиди PH, Ходж Е.Б., Молодой В.В., Харнед РЛ, Брюэр Г.А., Филлипс В.Ф. и др. (1955). «Синтез D-4-амино-3-изоксазолидинона». Журнал Американского химического общества. 77 (8): 2346–7. Дои:10.1021 / ja01613a107.
  16. ^ Hidy PH, Hodge EB, Young VV, Harned RL, Brewer GA, Phillips WF и др. (1955). «Строение и реакции циклосерина». Журнал Американского химического общества. 77 (8): 2345–6. Дои:10.1021 / ja01613a106.
  17. ^ Поллак А (20 сентября 2015 г.). «Наркотик стоит от 13,50 долларов за таблетку до 750 долларов за ночь». В архиве из оригинала 25 сентября 2015 г.. Получено 21 сентября 2015.
  18. ^ а б Поллак А (21 сентября 2015 г.). «Большое повышение цен на лекарства от туберкулеза отменено». NYT. В архиве из оригинала 26 сентября 2015 г.. Получено 24 сентября 2015.
  19. ^ «Обучение и мозговая активность повышаются за счет дозы соединения с небольшими молекулами». Scientific American. В архиве из оригинала от 23.12.2015.
  20. ^ Bowers ME, Ressler KJ (сентябрь 2015 г.). «Обзор трансляционно обоснованных методов лечения посттравматического стрессового расстройства: модели животных Павловского кондиционирования страха для клинических испытаний на людях». Биологическая психиатрия. 78 (5): E15-27. Дои:10.1016 / j.biopsych.2015.06.008. ЧВК  4527085. PMID  26238379.
  21. ^ Singewald N, Schmuckermair C, Whittle N, Holmes A, Ressler KJ (май 2015 г.). «Фармакология когнитивных усилителей для экспозиционной терапии страха, тревоги и расстройств, связанных с травмами». Фармакология и терапия. 149: 150–90. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2014.12.004. ЧВК  4380664. PMID  25550231.
  22. ^ Гофф, округ Колумбия (сентябрь 2012 г.). «D-циклосерин: развивающаяся роль в обучении и нейропластичности при шизофрении» (PDF). Бюллетень по шизофрении. 38 (5): 936–41. Дои:10.1093 / schbul / sbs012. ЧВК  3446239. PMID  22368237.

внешние ссылки

  • «Циклосерин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.