Тейксобактин - Teixobactin

Не путать с Тазобактам.
Тейксобактин
Скелет тейксобактина
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: внеплановый
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНеизвестный
Связывание с белкамиНеизвестный
МетаболизмНеизвестный
Начало действияНеизвестный
Устранение период полураспадаНеизвестный
ЭкскрецияНеизвестный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
Химические и физические данные
ФормулаC58ЧАС95N15О15
Молярная масса1242.488 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Тейксобактин (/ˌтeɪksoʊˈбækтɪп/) это пептидоподобный вторичный метаболит некоторых видов бактерий, которые убивают некоторых грамположительные бактерии. Похоже, что он принадлежит новому класс антибиотиков, и вредит бактериям, связываясь с липид II и липид III, важный предшественник молекулы для формирования клеточная стенка.

Тейксобактин был открыт с помощью нового метода культивирования бактерий в почва, что позволило исследователям вырастить ранее не культивируемую бактерию, которая теперь называется Элефтерия терра, который производит антибиотик. Было показано, что тейксобактин убивает Золотистый стафилококк и Микобактерии туберкулеза.

История

В январе 2015 года сотрудничество четырех институтов в США и Германии вместе с двумя Фармацевтические компании, сообщили, что они выделили и охарактеризовали новый антибиотик, убивающий «без обнаруживаемой устойчивости».[1][2][3][4][5] Тейксобактин был обнаружен путем скрининга ранее не культивируемых бактерий, присутствующих в образце почвы с «травянистого поля в Мэн,"[5] с использованием изоляционный чип (iChip).[6]

Множественные независимые культуральные клетки iChip в пластиковом блоке инокулируют почвой, разбавленной для осаждения примерно одной бактерии в каждой клетке, а затем герметизируют полупроницаемыми мембранами. Затем iChip высаживают в ящик с исходной почвой. Питательные вещества и факторы роста, диффундирующие из окружающей почвы в каждую культуральную клетку через мембраны, способствуют росту бактерии в колонии, которая затем становится самоподдерживающейся. in vitro. Такое расположение позволяет расти только одному виду в некоторых клетках.[7]

Тесты на антибактериальную активность против Золотистый стафилококк выделил ранее не описанную бактерию, названную Элефтерия терра. Было обнаружено, что он производит новый антибиотик, который исследователи назвали тейксобактином.[1] Его абсолютный стереохимия был определен с использованием методов, которые включали химическое разложение с расширенным анализом Марфея, а также частичной деградацией, синтезом фрагментов, полученных при разложении, и синтезом всех четырех диастереомеры необычного аминокислота не встречается в белки.[8]

Тейксобактин - первый новый антибиотик с лекарственным потенциалом, выделенный из бактерий за десятилетия. Кажется, он представляет собой новый класс антибиотиков, вселяя надежду на то, что используемые новые методы изоляции могут привести к дальнейшим открытиям антибиотиков.[2][4][9][10]

Биосинтез

Тейксобактин - это 11 остатков, макроциклический депсипептид предполагается, что его первооткрыватели будут синтезированы в E. terrae посредством нерибосомные пептидные синтетазы Txo1 и Txo2 (кодируются генами txo1 и txo2).[1] Пептид имеет несколько необычных свойств, в том числе четыре D-аминокислоты, а метилированный фенилаланин, а непротеиногенная аминокислота эндурацидин. Аминокислотная последовательность тейксобактина - MeHN—d-Фе — Иль — Сер——d-Gln—d-Иле — Иль — Сер—d-Thr * -Ala-эндурацидин-Ile-COO- *. Карбокси-конец образует лактон с л-треониновый остаток (обозначен звездочкой), как это часто бывает в микробных нерибосомных пептидах. Этот лактон-образующий кольцо закрытия реакция катализируется двумя С-концевыми тиоэстераза доменов Txo2, образуя лактон.[1] Txo1 и Txo2 вместе состоят из 11 модулей, и каждый модуль, как считается, последовательно добавляет одну аминокислоту к растущей пептидной цепи. Первый модуль имеет метилтрансфераза домен, который метилирует N-концевой фенилаланин.

Антибактериальная активность

Механизм действия

Тейксобактин - ингибитор клеточная стенка синтез. Он действует в первую очередь путем привязки к липид II, предшественник пептидогликан, при этом способность тейксобактина образовывать большие сети на плазматической мембране бактерий является решающей.[11]. Липид II также является мишенью антибиотика. ванкомицин. Связывание тейксобактина с предшественниками липидов ингибирует выработку пептидогликанового слоя, что приводит к лизис уязвимых бактерий.[1]

Мероприятия

Сообщается, что тейксобактин обладает сильным действием in vitro против всех грамположительные бактерии протестировано, в том числе Золотистый стафилококк и трудно поддающийся лечению энтерококки, с Clostridium difficile и бацилла сибирской язвы быть исключительно уязвимым. Это также убило Микобактерии туберкулеза. Было также установлено, что он эффективен in vivo при использовании для лечения мышей, инфицированных метициллин-устойчивым S. aureus (MRSA ), и Пневмококк. Доза, необходимая для достижения 50% выживаемости против MRSA, составляет всего 10% от PD.50 доза ванкомицин, антибиотик, обычно используемый против MRSA.[1]

Он не активен против бактерий с внешняя мембрана Такие как грамотрицательные патогены, особенно карбапенем устойчивые энтеробактерии, или те, у кого Нью-Дели металло-бета-лактамаза 1 (NDM1).[9]

Индукция сопротивления

Нет резистентного штамма S. aureus или же М. туберкулез был создан in vitro при применении сублетальных доз - до 27 дней в первом случае.[1][3] Предполагается, что тейксобактин более устойчив к мутация патогенов-мишеней из-за необычного механизма связывания антибиотика с менее мутабельными жировыми молекулами, а не с привязка относительно изменчивых белков в бактериальной клетке.[4] Однако некоторые ученые предупреждают, что еще рано делать выводы о том, что устойчивость к тейксобактину не разовьется в клинических условиях.[12][13] Аналогичные заявления были сделаны и в отношении ванкомицина, однако резистентность появилась вскоре после широкомасштабного использования в 1980-х годах. Возможно, что гены, кодирующие устойчивость к тейксобактину, уже присутствуют в почвенных бактериях. Устойчивость также могла возникнуть в результате мутации после длительного применения у пациентов.[14]

Общество и культура

Компания NovoBiotic Pharmaceuticals получила два патента США на тейксобактин (патенты США 9 163 065 и 9 402 878). Северо-Восточный университет, где Ким Льюис, ведущий автор статьи в Природа, работает, подала патент на метод, используемый для обнаружения тейксобактина, и передала его компании NovoBiotic в 2003 году; Льюис - консультант компании.[5]

Исследование

В 2018 году исследователи синтезировали это соединение и использовали его для лечения бактериальной инфекции у мышей. [15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Линг Л.Л., Шнайдер Т., Пиплс А.Дж., Сперинг А.Л., Энгельс I, Конлон Б.П., Мюллер А., Шеберле Т.Ф., Хьюз Д.Е., Эпштейн С., Джонс М., Лазаридес Л., Стедман В.А., Коэн Д.Р., Феликс С.Р., Феттерман К.А., Миллет В.П. , Nitti AG, Zullo AM, Chen C, Lewis K (7 января 2015 г.). «Новый антибиотик убивает патогены без обнаруживаемой резистентности». Природа. 517 (7535): 455–9. Дои:10.1038 / природа14098. ЧВК  7414797. PMID  25561178.
  2. ^ а б Райт, Джерард (7 января 2015). «Антибиотики: непреодолимый новичок». Природа. 517: 442–444. Дои:10.1038 / природа14193. PMID  25561172. S2CID  4464402.
  3. ^ а б Льюис, Ким (7 января 2015 г.). «NovoBiotic сообщает об открытии тейксобактина, нового антибиотика без обнаруживаемой устойчивости» (PDF). Кембридж, Массачусетс: NovoBiotic Pharmaceuticals. Получено 7 января 2015.
  4. ^ а б c Галлахер, Джеймс (7 января 2015 г.). «Антибиотики: открытие США, которое изменило правила игры в медицине». BBC. Получено 7 января 2015.
  5. ^ а б c Дениз, Грейди (7 января 2015 г.). «Надежда на новый мощный антибиотик из кучи грязи». Нью-Йорк Таймс. Получено 7 января 2015.
  6. ^ Николс Д., Кахун Н., Трахтенберг Э.М., Фам Л., Мехта А., Белэнджер А., Каниган Т., Льюис К., Эпштейн С.С. (2010). «Использование ичипа для высокопроизводительного культивирования in situ« невозделываемых »видов микробов». Appl. Environ. Микробиол. 76 (8): 2445–50. Дои:10.1128 / AEM.01754-09. ЧВК  2849220. PMID  20173072.
  7. ^ Хатчадурян, Раффи (20 июня 2016 г.). «Невидимое: еще предстоит открыть миллионы микробов. Сможет ли кто-нибудь найти окончательное лекарство?». Житель Нью-Йорка. Нью-Йорк: Condé Nast. Получено 27 июн 2016.
  8. ^ Мэтьюз, Энди (8 января 2015 г.). «Ученые Selcia выяснили стереохимию нового антибактериального макроцикла тейксобактина, опубликованного в журнале Nature». Эссекс, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ.: Selcia. Получено 10 января 2015.
  9. ^ а б Джуди Стоун (8 января 2015 г.). «Тейксобактин и iChip вселяют надежду против устойчивости к антибиотикам». Forbes. Получено 10 января 2015.
  10. ^ Образец, Ян (8 января 2015 г.). «Новый класс антибиотиков может изменить ситуацию в борьбе с супербактериями». Хранитель. Получено 11 января 2015.
  11. ^ Shukla R, Medeiros Silva J, Parmar A, Vermeulen BJ, Das S, Lucini Paioni A, Jekhmane S, Lorent J, Bonvin AM, Baldus M, Lelli M, Veldhuizen E, Breukink E, Singh I, Weingarth M (5 июня 2020 г. ). «Механизм действия тейксобактинов на клеточные мембраны». Nature Communications. 11: 1–10. Дои:10.1038 / s41467-020-16600-2. PMID  32503964.
  12. ^ Азволинский, Анна. «Новый антибиотик из почвенных бактерий». Ученый. Получено 2 июля 2015.
  13. ^ Галлахер, Джеймс. "Антибиотики: открытие США, которое изменило правила игры" в медицине ". Новости BBC. Получено 2 июля 2015.
  14. ^ Ариас CA, Мюррей BE (2015). «Новый антибиотик и эволюция резистентности». Медицинский журнал Новой Англии. 372 (12): 1168–70. Дои:10.1056 / NEJMcibr1500292. ЧВК  4433155. PMID  25785976.
  15. ^ Хариди 25 марта 2018 г., Рич (25 марта 2018 г.). ""Революционный "синтезированный антибиотик впервые успешно лечит инфекции". newatlas.com. Получено 2018-04-03.

внешняя ссылка