Рифамицин - Rifamycin

Рифамицин
ГОСТИНИЦА: Рифамицин
Рифамицин SV.svg
Рифамицин SV Stick 6BEB.png
Клинические данные
Торговые наименованияAemcolo
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa619010
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC37ЧАС47NО12
Молярная масса697.778 г · моль−1
3D модель (JSmol )

В рифамицины группа антибиотики которые синтезируются естественным путем бактериями Амиколатопсис рифамициновый или искусственно. Они являются подклассом более крупного семейства ансамицины. Рифамицины особенно эффективны против микобактерии, и поэтому используются для лечения туберкулез, проказа, и микобактерии avium комплекс (MAC) инфекции.

Группа рифамицинов включает «классические» препараты рифамицина, а также производные рифамицина. рифампицин (или рифампицин), рифабутин, рифапентин, рифалазил и рифаксимин. Рифамицин, продаваемый под торговым наименованием Aemcolo, одобрен в США для лечения диареи путешественников при некоторых обстоятельствах.[1][2][3]

Бактерия

Streptomyces mediterranei был впервые выделен в 1957 г. из пробы почвы, собранной недалеко от прибрежного городка Святой Рафаэль на юге Франции. Название было первоначально дано двумя микробиологами, работающими с итальянской фармацевтической компанией Group Lepetit SpA в г. Милан, итальянская Grazia Beretta и Pinhas Margalith из Израиля.[4]

В 1969 году бактерия была переименована в Nocardia mediterranei когда другой ученый по имени Тиманн обнаружил, что у него клеточная стенка типичен для видов Nocardia. Затем в 1986 году бактерию снова переименовали. Amycolatopsis mediterranei, как первый вид нового рода, потому что ученый по имени Лешевалье обнаружил, что в клеточной стенке отсутствует миколиновая кислота и не может быть инфицирован фагами Nocardia и Rhodococcus. 16S рибосомная РНК последовательности, Bala et al. переименовал вид в 2004 г. Амиколатопсис рифамициновый.

Первые препараты

Рифамицины были впервые выделены в 1957 г. из ферментационной культуры Streptomyces mediterranei в лаборатории Gruppo Lepetit SpA в Милане двумя учеными по имени Пьеро Сенси и Марией Терезой Тимбал, работавшими с израильским ученым Пинхасом Маргалитом. Первоначально было обнаружено семейство близкородственных антибиотиков, получивших название рифамицин A, B, C, D, E. Единственным компонентом этой смеси, достаточно стабильным для выделения в чистом виде, был рифамицин B, который, к сожалению, был малоактивным. Однако дальнейшие исследования показали, что, хотя рифамицин B был по существу неактивным, он самопроизвольно окислялся и гидролизовался в водных растворах с образованием высокоактивного рифамицина S. Простое восстановление рифамицина S давало гидрохиноновую форму под названием рифамицин SV, которая стала первым членом этой группы. класс для клинического использования в качестве внутривенного антибиотика. Дальнейшая химическая модификация рифамицина SV привела к получению улучшенного аналога рифамида, который также был внедрен в клиническую практику, но также был ограничен внутривенным введением. После обширной программы модификации в конечном итоге был произведен рифампицин, который доступен перорально и стал основой терапии туберкулеза.[5]

Рифамицин B и SV.png

Lepetit подала заявку на патентную защиту рифамицина B в Великобритании в августе 1958 года и в США в марте 1959 года. Британский патент GB921045 был выдан в марте 1963 года, а патент США 3 150 046 был выдан в сентябре 1964 года. помог решить проблему лекарственно-устойчивого туберкулеза в 1960-х годах.

Клинические испытания

Рифамицины используются для лечения многих заболеваний, самой важной из которых является туберкулез, связанный с ВИЧ. Систематический обзор клинических испытаний альтернативных схем профилактики активного туберкулеза у ВИЧ-отрицательных лиц с латентным туберкулезом показал, что еженедельный режим прямого наблюдения рифапентин с изониазид в течение трех месяцев был так же эффективен, как ежедневный режим самостоятельного приема изониазида в течение девяти месяцев. Но у схемы рифапентина-изониазида были более высокие показатели завершения лечения и более низкие показатели гепатотоксичность. Однако частота нежелательных явлений, ограничивающих лечение, была выше в режиме рифапентин-изониазид.[6]

Рифамицины обладают уникальным механизмом действия, селективное подавление бактериальная ДНК-зависимая РНК-полимераза, и не проявляют перекрестной устойчивости с другими антибиотиками при клиническом применении. Однако, несмотря на их активность против бактерий устойчив к другим антибиотикам, сами рифамицины обладают довольно высокой частотой резистентности. По этой причине рифампицин и другие рифамицины обычно используются в сочетании с другими антибактериальными препаратами. Это обычно практикуется при лечении туберкулеза и служит для предотвращения образования мутантов, устойчивых к любому из препаратов в комбинации. Рифампин быстро убивает быстро делящиеся штаммы бацилл, а также «персистирующие» клетки, которые остаются биологически неактивными в течение длительных периодов времени, что позволяет им уклоняться от действия антибиотиков.[7] Кроме того, рифабутин и рифапентин применялись против туберкулеза, приобретенного у ВИЧ-инфицированных пациентов. Хотя терапия туберкулеза остается наиболее важным применением рифампицина, растущая проблема серьезных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью привела к тому, что для их лечения в некоторых случаях используются комбинации антибиотиков, содержащие рифампицин.

Механизм действия

Антибактериальная активность рифамицинов основана на ингибировании бактериального ДНК-зависимого синтеза РНК.[8] Это связано с высоким сродством рифамицинов к прокариотическим РНК-полимераза. Селективность рифамицинов зависит от того факта, что они имеют очень низкое сродство к аналогичному ферменту млекопитающих. Данные о кристаллической структуре антибиотика, связанного с РНК-полимеразой, показывают, что рифамицин блокирует синтез, вызывая сильные стерические конфликты с растущим олигонуклеотидом (механизм «стерической окклюзии»).[9][10] Если рифамицин связывает полимеразу после начала процесса удлинения цепи, никакого подавления биосинтеза не наблюдается, что соответствует механизму стерической окклюзии. Одностадийный высокий уровень устойчивости к рифамицинам возникает в результате изменения одной аминокислоты в бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразе.

Биосинтез

Первая информация о биосинтез рифамицинов получены в результате исследований с использованием стабильного изотопа углерода-13 и ЯМР-спектроскопия установить происхождение углеродного скелета. Эти исследования показали, что цепь анса образовалась из ацетат и пропионат, вместе с другими поликетид антибиотики. В нафталин Было показано, что хромофор является производным от пропионатной единицы, связанной с 7-углеродной аминогруппой неизвестного происхождения. Общая схема биосинтеза начинается с необычной исходной единицы, 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты (AHBA), через поликетидный путь I типа (ПКС I), в котором удлинение цепи осуществляется с использованием 2 ацетатных и 8 пропионатных звеньев.[11] Считается, что AHBA возникла из Путь Шикимата, однако это не было включено в биосинтетический механизм. Это связано с наблюдением, что аналоги 3 аминокислот превращаются в AHBA в бесклеточных экстрактах A. mediterranei.[12]

AHBA biosyn1.png
Биосинтез рифамицина.gif
Биосинтез рифамицина2.gif

В винтовка кластер отвечает за биосинтез рифамицинов. Он содержит гены rifG через RIFN, которые, как было показано, биосинтезируют AHBA. [10] РифК, винтовкаL, RIFM, и RIFN как полагают, действуют как трансаминазы для образования канозамина-предшественника AHBA.[13][14] «RifH» кодирует аминоDAHP-синтазу, которая катализирует конденсацию между 1-дезокси-1-имино-d-эритрозо-4-фосфатом и фосфоенолпируват.[15] RifA через винтовка кодировать модуль поликетидного синтазы типа I, при этом загрузочный модуль является нерибосомальная пептидная синтетаза. В целом, RIFA-E собрать линейный ундекакетид, за которым следует RIFF, который кодирует амидсинтазу и вызывает высвобождение ундекакетида и формирование структуры макролактама. Более того, винтовка кластер содержит различные регуляторные белки и гликозилирующие гены, которые, по-видимому, молчат. Другие типы генов, по-видимому, выполняют постсинтазные модификации исходного поликетида.

Biosyn genes1.png

Производные

Лепет представил рифампицин, перорально активный рифамицин, примерно в 1966 году. Рифабутин, производное рифамицина S, был изобретен примерно в 1975 году и поступил на рынок США в 1993 году. Hoechst Marion Roussel (ныне часть Авентис ) представила рифапентин в 1999 году.

Рифаксимин это пероральный рифамицин, продаваемый в США компанией Salix Pharmaceuticals который плохо всасывается из кишечника. Он использовался для лечения печеночная энцефалопатия и диарея путешественника.

Доступные в настоящее время рифамицины

Рекомендации

  1. ^ Линь, Шу-Вэнь; Линь, Чун-Юнг; Ян, Джих-Чин (август 2017 г.). «Рифамицин SV MMX для лечения диареи путешественников». Мнение эксперта по фармакотерапии. 18 (12): 1269–1277. Дои:10.1080/14656566.2017.1353079. ISSN  1744-7666. PMID  28697313. S2CID  8853242.
  2. ^ «FDA одобрило новый препарат для лечения диареи путешественников». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 16 ноября 2018 г.. Получено 19 ноября 2018.
  3. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Aemcolo (рифамицин)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 21 декабря 2018 г.. Получено 27 декабря 2019.
  4. ^ Margalith P, Beretta G (1960). "Рифомицин. XI. Таксономическое исследование Streptomyces mediterranei nov. Sp". Mycopathologia et Mycologia Applicata. 13 (4): 321–330. Дои:10.1007 / BF02089930. ISSN  0301-486X. S2CID  23241543.
  5. ^ Сенси П. (1983). «История развития рифампицина». Отзывы об инфекционных заболеваниях. 5 Дополнение 3: S402–6. Дои:10.1093 / Clinids / 5.supplement_3.s402. PMID  6635432.
  6. ^ Sharma SK et al. (2013). «Рифамицины (рифампицин, рифабутин и рифапентин) в сравнении с изониазидом для профилактики туберкулеза у ВИЧ-отрицательных людей с риском развития активного туберкулеза». Кокрановская база данных систематических обзоров. 7 (7): CD007545. Дои:10.1002 / 14651858.CD007545.pub2. ЧВК  6532682. PMID  23828580.
  7. ^ Позняк, А.Л .; Миллер, Р. (1999). «Лечение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных». СПИД. 13 (4): 435–45. Дои:10.1097/00002030-199907300-00035. PMID  10197371.
  8. ^ Calvori, C .; Frontali, L .; Леони, Л .; Текче, Г. (1965). «Влияние рифамицина на синтез белка». Природа. 207 (995): 417–8. Bibcode:1965Натура.207..417C. Дои:10.1038 / 207417a0. PMID  4957347. S2CID  4144738.
  9. ^ Кэмпбелл Е.А., Коржева Н., Мустаев А., Мураками К., Наир С., Гольдфарб А., Дарст С.А. (март 2001 г.). «Структурный механизм ингибирования рифампицином бактериальной РНК-полимеразы». Клетка. 104 (6): 901–12. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00286-0. PMID  11290327. S2CID  8229399.
  10. ^ Феклистов А., Меклер В., Цзян К., Вестблэйд Л.Ф., Ирчик Х., Янсен Р., Мустаев А., Дарст С.А., Эбрайт Р.Х. (сентябрь 2008 г.). «Рифамицины не действуют путем аллостерической модуляции связывания Mg2 + с активным центром РНК-полимеразы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (39): 14820–5. Bibcode:2008PNAS..10514820F. Дои:10.1073 / pnas.0802822105. ЧВК  2567451. PMID  18787125.
  11. ^ Lancini, G .; Каваллери, Б. (1997). В биотехнологии антибиотиков. Марсель Деккер, Нью-Йорк, США. п. 521.
  12. ^ Floss, H.G .; Ю. Т. (2005). «Рифамицин-механизм действия, резистентность и биосинтез». Chem. Rev. 105 (2): 621–32. Дои:10.1021 / cr030112j. PMID  15700959.
  13. ^ Guo, J .; Frost, J.W. (2002). «Биосинтез канозамина: вероятный источник атома азота пути аминосикимата». Варенье. Chem. Soc. 124 (36): 10642–3. Дои:10.1021 / ja026628m. PMID  12207504.
  14. ^ Аракава, К .; Müller, R .; Махмуд, Т .; Yu, T.-W .; Флосс, Х. Г. (2002). «Характеристика пути аминосикимата на ранней стадии в образовании 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты: белок RifN специально превращает канозамин в канозамин-6-фосфат». Варенье. Chem. Soc. 124 (36): 10644–5. Дои:10.1021 / ja0206339. PMID  12207505.
  15. ^ Guo, J .; Frost, J.W. (2002). «Биосинтез 1-дезокси-1-имино-d-эритроза 4-фосфата: определяющий метаболит в пути аминосикимата». Варенье. Chem. Soc. 124 (4): 528–9. Дои:10.1021 / ja016963v. PMID  11804477.

Библиография

  • Sensi. и другие., Farmaco Ed. Sci. (1959) 14, 146-147 - статья, объявляющая об открытии рифамицинов.
  • Тиман и другие. Arch. Microbiol. (1969), 67 147-151 - статья, переименованная в Streptomyces mediterranei в качестве Nocardia mediterranei.
  • Lechevalier и другие., Int. J. Syst. Бактериол. (1986), 36, 29) - статья, переименованная в Nocardia mediterranei в качестве Amycolatopsis mediterranei.
  • Бала С (2004). "Реклассификация" Amycolatopsis mediterranei "DSM 46095 как" Amycolatopsis rifamycinica "sp. Nov". Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии. 54 (4): 1145–1149. Дои:10.1099 / ijs.0.02901-0. PMID  15280283. - газета с последним изменением названия

внешняя ссылка

  • «Рифамицин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.