Тровафлоксацин - Trovafloxacin

Тровафлоксацин
Trovafloxacin.svg
Клинические данные
AHFS /Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
MedlinePlusa605016
Маршруты
администрация		Пероральный, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Снято с рынка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС15F3N4О3
Молярная масса416.360 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Тровафлоксацин (продается как Trovan к Pfizer и Turvel к Laboratorios Almirall ) - широкий спектр антибиотик что препятствует разматыванию суперскрученный ДНК в различных бактерии заблокировав активность ДНК-гираза и топоизомераза IV.[1] Он был выведен с рынка из-за риска гепатотоксичность. Было бы лучше Грамположительный бактериальный охват и меньше Грамотрицательный охват, чем предыдущий фторхинолоны.

Неблагоприятные реакции

Использование тровафлоксацина значительно ограничено из-за его высокой способности вызывать серьезные, а иногда и смертельные поражения печени.[2]

Полемика[3]

Нигерийское клиническое испытание

Основная статья: Судебный процесс по делу Кано Тровафлоксацин

В 1996 году во время менингит эпидемия в Кано, Нигерия, препарат вводили примерно 200[4] инфицированные дети. В ходе исследования умерли одиннадцать детей: пять после приема Трована и шесть после приема более старого антибиотика, который использовался для сравнения в клиническом исследовании. Другие страдали слепотой, глухотой и повреждением головного мозга - обычными последствиями менингита, которые не наблюдались у пациентов, получавших тровафлоксацин от других типов инфекций.[5][6][7] Расследование Washington Post пришло к выводу, что Pfizer вводил препарат в рамках незаконного клиническое испытание без разрешения от Правительство Нигерии или же согласие от родителей детей.[8] Дело стало известно в декабре 2000 г. в результате расследования, проведенного Вашингтон Пост, и вызвало значительный общественный резонанс. Самой серьезной ошибкой была фальсификация и датирование письма об одобрении этических норм ведущим исследователем испытания доктором Абдулхамидом Иса Дуце задним числом. Доктор Дуце в настоящее время является главным врачом учебной больницы Амину Кано. Результатом исследования явилось то, что дети, получавшие пероральный тровафлоксацин, имели уровень смертности 5% (5/100) по сравнению с уровнем смертности 6% (6/100) при внутримышечном введении цефтриаксона.

В период с 2002 по 2005 год жертвы испытаний Trovan в Нигерии подали серия безуспешных судебных процессов В Соединенных Штатах. Однако в январе 2009 года Апелляционный суд США второго округа управлял что нигерийские жертвы и их семьи имели право подать иск против Pfizer в США под Закон о правонарушении иностранцев. 30 июля 2009 года было достигнуто мировое соглашение со штатом Кано на сумму 75 миллионов долларов США.[9] Кроме того, еще два иска в Нью-Йорке, США, еще не рассмотрены.[9] Согласно телеграммам Wikileaked посольства США, региональный менеджер Pfizer признал, что «Pfizer наняла следователей, чтобы выявить коррупционные связи с генеральным прокурором Майклом Аондоакаа, чтобы разоблачить его и оказать на него давление, чтобы он прекратил федеральные дела».[10]

Ссылка на гепатотоксичность после утверждения

Продажи Trovan в течение первого полного года на рынке принесли Pfizer 160 миллионов долларов США из общей выручки в 12,6 миллиардов долларов США. Инвесторы ожидали, что в конечном итоге он будет приносить 1 миллиард долларов США в год.[11]

В июне 1999 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами посоветовал врачам ограничить назначение Trovan после того, как было обнаружено, что он «сильно связан» с 14 случаями острой печеночной недостаточности и шестью смертельными исходами. FDA получило более 100 сообщений о проблемах с печенью у людей, принимавших Трован, который в то время прописывался в США из расчета 300 000 пациентов в месяц. Через два дня Комитет по патентованным лекарственным средствам рекомендовал Европейская комиссия что маркетинговое одобрение Trovan будет приостановлено на год.[11][12]

Синтез

Синтез тровафлоксацина: К. Э. Брайти, Патент США 5,164,402 (1992 г., компания Pfizer).

Ключевая реакция при построении кольца состоит из 1,3-диполярное циклоприсоединение из этилдиазоацетат в N-Cbz-3-пирролин позволить себе пирразолидин (3). Пиролиз приводит к потере азота и образованию циклопропилпирролидинового кольца. Стереохимия кольца просто отражает термодинамику, поскольку СНГ кольцевое слияние, безусловно, является наиболее стабильным устройством, как и СНГ конфигурация сложноэфирной группы. Затем сложный эфир омыляют до соответствующей карбоновой кислоты (5). Кислота претерпевает разновидность Перестановка Курция при лечении с дифенилфосфорилазид (DPPA) для получения переходного изоцианата (6). Реактивная функция добавляет т-BuOH из реакционной среды, чтобы получить продукт в виде его трет-бутилоксикарбонильная защитная группа производная (7). Каталитическое гидрирование затем удаляет карбобензилокси защитная группа чтобы получить вторичный амин (8). В стандарте хинолин реакции, этот амин затем используется для замещения более реакционноспособного фтора в 7-положении в этил-1- (2,4-дифторфенил) -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- нафтиридин-3-карбоксилат (9).[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Gootz, TD; Заневски Р; Haskell S; Шмидер Б; Танкович Дж; Girard D; Courvalin P; Polzer RJ (декабрь 2006 г.). «Активность нового фторхинолона тровафлоксацина (CP-99,219) против мутантов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV Streptococcus pneumoniae, отобранных in vitro». Противомикробные агенты Chemother. 40 (12): 2691–7. Дои:10.1128 / AAC.40.12.2691. ЧВК  163605. PMID  9124824.
  2. ^ Pannu, H.K .; Gottlieb, L .; Фишман, Э. К. (2001). «Острая печеночная недостаточность, вызванная тровафлоксацином: результаты компьютерной томографии». Неотложная радиология. 8 (2): 108–110. Дои:10.1007 / PL00011876.
  3. ^ Олдани, Майкл (2016), "Противоречие с Тровафлоксацином (Трованом)", Энциклопедия фармакологии и общества SAGE, SAGE Publications, Inc., стр. 1444–1447, Дои:10.4135 / 9781483349985.n409, ISBN  9781483350004, получено 2019-01-21
  4. ^ Отчет Следственного комитета о клиническом испытании тровафлоксацина (Trovan), сделанный Pfizer, Kano, 1996. (PDF), Федеральное министерство здравоохранения, Нигерия
  5. ^ Уильямс Д., Хопкинс С. (июнь 1998 г.). «Безопасность тровафлоксацина при лечении инфекций нижних дыхательных путей». Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 17 (6): 454–8. Дои:10.1007 / bf01691582. PMID  9758292.
  6. ^ Липский Б.А., Бейкер СА (февраль 1999 г.). «Профили токсичности фторхинолонов: обзор новых агентов». Clin. Заразить. Дис. 28 (2): 352–64. Дои:10.1086/515104. PMID  10064255.
  7. ^ Sabatini C, Bosis S, Semino M, Senatore L, Principi N, Esposito S (июнь 2012 г.). «Клиническая картина менингококковой инфекции в детстве». J Prev Med Hyg. 53 (2): 116–9. PMID  23240173.
  8. ^ Стивенс, Джо (7 мая 2006 г.). «Неисправности панели Pfizer в клинических испытаниях 96-го года в Нигерии». Вашингтон Пост. п. A01. Получено 2006-08-28.
  9. ^ а б Стивенс, Джо (31 июля 2009 г.). «Pfizer заплатит 75 миллионов долларов для урегулирования иска по проверке наркотиков в Нигерии Trovan». Вашингтон Пост. Получено 26 мая, 2010.
  10. ^ Бозли, Сара (9 декабря 2010 г.). "Кабели WikiLeaks: Pfizer 'использовала грязные уловки, чтобы избежать выплаты за клинические испытания'". Хранитель.
  11. ^ а б Петерсен, Мелодия (27 августа 2000 г.). «Непредвиденные побочные эффекты разрушили один блокбастер». Нью-Йорк Таймс. п. 3.11.
  12. ^ «Настоятельно рекомендуется приостановить действие препарата Трован в Европе». Нью-Йорк Таймс. 12 июня 1999 г. с. С.3.
  13. ^ Д. Ледничер, Органическая химия синтеза лекарств, Vol. 5, стр 123 (1995).

внешняя ссылка