Аминокумарин - Aminocoumarin

Формула скелета из новобиоцин

Аминокумарин это класс антибиотики которые действуют путем подавления ДНК-гираза фермент, участвующий в делении клеток в бактерии. Они получены из Streptomyces разновидность,[1] чей самый известный представитель - Streptomyces coelicolor - был полностью последовательный в 2002.[2] К аминокумариновым антибиотикам относятся:[3]

Структура

Ядро аминокумариновых антибиотиков состоит из 3-амино-4,7-дигидроксикумаринового кольца, которое связано, например, с сахаром в 7-положении и производным бензойной кислоты в 3-положении.

Хлоробиоцин - природный антибиотик, выделенный из нескольких Streptomyces штаммов и отличается от новобиоцин в том, что метильная группа в положении 8 в кумариновом кольце новобиоцин замещен атомом хлора, и карбамоил в 3'-положении новиозного сахара замещен 5-метил-2-пирролилкарбонильной группой.[4]

Механизм действия

В аминокумарин антибиотики - известные ингибиторы ДНК-гираза. Антибиотики семейства аминокумаринов проявляют свою терапевтическую активность, прочно связываясь с субъединицей B бактериального ДНК-гираза, тем самым подавляя этот важный фермент.[5] Они конкурируют с АТФ за связывание с субъединицей В этого фермента и ингибируют АТФ-зависимую суперспирализацию ДНК, катализируемую гиразой.[6] Рентгеноструктурные исследования подтвердили связывание с сайтом связывания АТФ, расположенным на субъединице gyrB ДНК-гираза.[4] Их близость для гираза значительно выше, чем у современных фторхинолоны, которые также нацелены на ДНК-гиразу, но на субъединицу gyrA.[7]

Сопротивление

Устойчивость к этому классу антибиотиков обычно возникает в результате генетической мутации в субъединице gyrB.[8] Другие механизмы включают синтез de novo кумарин-резистентной субъединицы гиразы B продуцентом новобиоцина. С. sphaeroides .[7]

Клиническое использование

Клиническое использование этого класса антибиотиков ограничено из-за низкой растворимости в воде, низкой активности против грамотрицательных бактерий,[6] и токсичность in vivo этого класса антибиотиков.[9]

Рекомендации

  1. ^ Хайде, Л. (2009). «Глава 18 Аминокумарины, мутасинтез, хемоферментный синтез и метаболическая инженерия». Методы Энзимол. Методы в энзимологии. 459: 437–455. Дои:10.1016 / S0076-6879 (09) 04618-7. ISBN  9780123745910. PMID  19362650.
  2. ^ Бентли, SD; и другие. (2002). «Полная последовательность генома модельного актиномицета« Streptomyces coelicolor «A3 (2)». Природа. 417 (6885): 141–147. Дои:10.1038 / 417141a. PMID  12000953. S2CID  4430218.
  3. ^ Соня Илария Маффиоли (2014). "Обзор химика различных классов антибиотиков". В Клаудио О. Гуалерци; Летиция Брэнди; Аттилио Фаббретти; Синтия Л. Пон. (ред.). Антибиотики: мишени, механизмы и устойчивость. Wiley-VCH. ISBN  9783527659685.
  4. ^ а б Tsai, F.T.F .; Сингх, О.М.; Вонакотт, A.J .; Weston, S .; Tucker, A .; Pauptit, R.A .; Бриз, A.L .; Poyser, J.P .; O'Brien, R .; и другие. (1997). «Кристаллическая структура с высоким разрешением 24-кДа фрагмента гиразы B из E. coli в комплексе с одним из самых мощных ингибиторов кумарина, хлоробиоцином». Белки. 28 (1): 41–52. Дои:10.1002 / (sici) 1097-0134 (199705) 28: 1 <41 :: aid-prot4> 3.3.co; 2-b. PMID  9144789.
  5. ^ Галм, Юте, Хеллер, Стефани, Шапиро, Стюарт, Пейдж, Малкольм, Ли, Шу-Мин, Хайде, Лутц Антимикробная активность и ингибирующая активность ДНК-гиразы новых производных хлоробиоцина, продуцируемых мутасинтезирующим антимикробным средством. Агенты Chemother. 2004 48: 1307–1312
  6. ^ а б Максвелл, А .; Лоусон, Д. М. (2003). «АТФ-связывающий сайт топоизомераз типа II как мишень для антибактериальных препаратов». Curr Top Med Chem. 3 (3): 283–303. Дои:10.2174/1568026033452500. PMID  12570764.
  7. ^ а б Schmutz, E; Mühlenweg, A; Ли, С.М.; Хайде, L (2003). «Гены устойчивости продуцентов аминокумарина: два гена топоизомеразы типа II придают устойчивость к кумермицину A1 и хлоробиоцину». Противомикробные агенты Chemother. 47 (3): 869–77. Дои:10.1128 / aac.47.3.869-877.2003. ЧВК  149333. PMID  12604514.
  8. ^ Fujimoto-Nakamura, M .; Ито, H .; Oyamada, Y .; Нишино, Т .; Ямагиши, Ж.-И. (2005). «Накопление мутаций в генах gyrB и parE связано с высоким уровнем устойчивости к новобиоцину у Staphylococcus aureus». Антимикробный. Агенты Chemother. 49 (9): 3810–3815. Дои:10.1128 / aac.49.9.3810-3815.2005. ЧВК  1195401. PMID  16127057.
  9. ^ А. Максвелл, Взаимодействие между лекарственными средствами кумарина и ДНК-гиразой. Мол. Микробиол. 9 (1993), стр. 681–686.