P2Y рецептор - P2Y receptor - Wikipedia

Часть серия на
Пуринергическая сигнализация
Purinergic signalling.jpg
Упрощенная иллюстрация внеклеточной пуринергической передачи сигналов
Концепции

Пуринергическая сигнализация

Мембранные транспортеры

Переносчики нуклеозидов

P2Y рецепторы семья пуринергический G-белковые рецепторы, стимулированный нуклеотиды Такие как АТФ, ADP, UTP, UDP и UDP-глюкоза[1]. На сегодняшний день у человека клонировано 8 рецепторов P2Y: P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12, P2Y13 и P2Y14.[2]

Рецепторы P2Y присутствуют практически во всех ткани человека где они осуществляют различные биологические функции на основе их связывания с G-белками. Рецепторы P2Y опосредуют реакции, включая вазодилатацию,[3] свертывание крови,[4] и иммунный ответ.[5] Из-за своей повсеместности и разнообразия функций они являются обычным биологическая мишень в фармакологические разработки.[4]

Структура

Основная статья: Рецептор, связанный с G-белком § Структура рецептора
P2Y12 структура, созданная ПИМОЛ с цветовой кодировкой спиралей

Рецепторы P2Y мембранные белки принадлежащий к класс А семья G-белковые рецепторы (GPCR).[6][7] Белки рецептора P2Y демонстрируют крупномасштабные структурные домены, типичные для GPCR, состоящие из семи гидрофобных трансмембранные спирали соединены тремя короткими внеклеточными петлями и тремя внутриклеточными петлями различного размера; внеклеточный N-конец; и внутриклеточный C-конец.[8] Внеклеточные области взаимодействуют с лигандами рецептора, в то время как внутриклеточные области активируют G-белок, контролируют интернализацию рецептора и опосредуют димеризацию.[7] Подобно другим GPCR, рецепторы P2Y могут образовывать как гомодимеры и гетеродимеры. Эти димерные формы могут значительно отличаться по своим биохимическим и фармакологическим свойствам от мономерного рецептора.

Помимо структурных доменов, типичных для всех GPCR, некоторые структурные элементы являются общими для подтипов рецепторов P2Y. Все рецепторы P2Y содержат четыре внеклеточных цистеин остатки, которые могут образовывать два дисульфидные мостики, один между N-концевым доменом и проксимальной внеклеточной петлей, а другой - между двумя оставшимися внеклеточными петлями.[7] Было показано, что эти дисульфидные связи участвуют в связывание лиганда и преобразование сигнала.[9] Кроме того, несколько полярных остатков, обнаруженных в трансмембранных спиралях, высоко консервативны как для видов, так и для подтипов рецепторов. Мутационный анализ показал, что эти остатки являются неотъемлемой частью механизма связывания лиганда рецепторов P2Y. За пределами этих консервативных областей семейство рецепторов P2Y демонстрирует необычно высокое разнообразие в первичная структура, с P2Y1 разделяя только 19% своей первичной структуры с P2Y12.[7] Несмотря на это, отдельные подтипы P2Y высоко консервативны у разных видов, при этом человеческие и мышиные рецепторы P2Y разделяют 95% аминокислот.

Механизмы связывания лигандов рецепторов P2Y в настоящее время хорошо не установлены.[9] В связующий комплекс рецепторов P2Y с АТФ представляет значительный интерес, поскольку ни один рецептор P2Y не содержит аминокислотных последовательностей, подобных любому из многих установленных сайтов связывания АТФ.[8] Недавний рентгеновская кристаллография человека P2Y12 Рецептор обнаружил несколько структурных нарушений в областях, которые обычно высококонсервативны в GPCR.[9]

В отличие от необычной структуры и поведения доменов связывания внеклеточного лиганда, внутриклеточные домены P2Y, по-видимому, структурно и механически сходны с другими GPCR.[7]

Передача сигнала

Рецепторы P2Y реагируют положительно или отрицательно на присутствие нуклеотидов во внеклеточном растворе.[10] Нуклеотиды можно разделить на две категории: пурины и пиримидины. Отдельные виды рецепторов P2Y могут реагировать только на пурины, только на пиримидины или на оба; профили активации восьми известных рецепторов P2Y перечислены ниже.[10]

P2Y видыВосприимчивость
P2Y1Активация пуринами[10]
P2Y2Активация пуринами и трифосфатами пиримидинов[10]
P2Y4Активация пиримидинами[10]
P2Y6Активация пиримидинами[10]
P2Y11Активация пуринами[10]
P2Y12Инактивация ADP через G1 белок[10]
P2Y13Инактивация ADP через G1 белок[10]
P2Y14Активация UDP-глюкозой[10]

Активность рецепторов P2Y связана с сигнальным каскадом, возникающим при регуляции потока Ca2+ и K+ ионы за счет взаимодействия рецептора с G-белками, модулируя доступ к Ca2+ и K+ каналов, хотя точное поведение зависит от отдельных видов рецепторов.[11] Независимый от напряжения Ca2+ каналы позволяют свободный поток Ca2+ ионы из клетки, активируемые рецепторами P2Y.[11] Колебание Са2+ концентрация напрямую зависит от активности передачи сигнала P2Y1; в частности, посредством фосфорилирования протеинкиназой C Thr339 на карбокси-конце P2Y1 рецептор.[11]

Изменения концентрации Ca2+ имеют много важных разветвлений для клетки, включая регуляцию клеточного метаболизма (например, аутофагия инициация / регуляция), производство АТФ (через Ca2+ проникновение во внешнюю митохондриальную мембрану и стимуляция митохондриальных дегидрогеназ, приводящая к продукции АТФ), а также возможность запуска апоптоз.[12][13] И аутофагия, и апоптоз - это реакции клеток на стресс, которые играют важную роль в общей жизненные циклы, хотя аутофагия направлена ​​на сохранение жизнеспособности клетки за счет рециркуляции отдельных частей органелл, в то время как апоптоз действует в интересах всего организма за счет клетки, подвергающейся апоптозу.[13]

Фармакология

Клопидогрель (Плавикс), ингибитор P2Y12 рецептор, ранее был вторым самым продаваемым лекарством в мире[14]

Многие обычно назначаемые лекарства нацелены на рецепторы P2Y, и ведутся активные исследования по разработке новых лекарств, нацеленных на эти рецепторы.[4] Наиболее часто назначаемый препарат, нацеленный на рецепторы P2Y, - клопидогрель, антиагрегантные препараты который действует на P2Y12 рецептор таким же образом, как и другие тиенопиридины.[15] Другие фармацевтические применения включают денуфозол, который нацелен P2Y2 и исследуется на предмет лечения кистозный фиброз, и диквафозол, P2Y2 агонист используется при лечении болезни сухого глаза.[16][17][18]

P2Y6 рецепторы, как было показано, играют роль в церебральном расширение сосудов. UDP -аналоги, которые связываются с этим рецептором, были исследованы как возможные способы лечения мигрень.[19][18]

P2Y11 является регулятором иммунного ответа и распространенным полиморфизм перевозят почти 20% стран Северной Европы кавказцы дают повышенный риск инфаркта миокарда, делая P2Y11 интересный лекарственный целевой кандидат для лечения инфаркт миокарда.[5][17][18]

В дополнение к установленным применениям, были проведены фармацевтические исследования роли рецепторов P2Y в остеопороз,[3] сахарный диабет,[20] и кардиозащита.[21][18]

Связь

Биологические эффекты активации рецептора P2Y зависят от того, как они связаны с нижележащими сигнальными путями, либо через граммя, граммв / 11 или же граммs G белки. Рецепторы P2Y человека имеют следующие соединения с G-белками:[22]

ПротеинГенСвязьНуклеотид
P2RY1P2RY1граммв / 11ADP
P2RY2P2RY2граммв / 11 (и Gя)АТФ, UTP
P2RY4P2RY4граммв / 11 (и Gя)UTP
P2RY5 / LPA6LPAR6Лизофосфатидная кислота[23]
P2RY6P2RY6граммв / 11UDP
P2RY8P2RY8сиротский рецептор
P2RY9 / LPAR4 / GPR23LPAR4Лизофосфатидная кислота
P2RY10P2RY10сиротский рецептор
P2RY11P2RY11граммв / 11 и GsАТФ
P2RY12P2RY12граммяADP
P2RY13P2RY13граммяADP
P2RY14P2RY14граммяUDP-глюкоза

Пробелы в нумерации рецепторов P2Y связаны с тем, что несколько рецепторов (P2Y3, P2Y5, P2Y7, P2Y8, P2Y9, P2Y10) при клонировании считались рецепторами P2Y, хотя на самом деле это не так.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Пуринергические (P2Y) рецепторы». Tocris Bioscience. Получено 2020-11-12.
  2. ^ Abbracchio MP, Burnstock G, Boeynaems JM, Barnard EA, Boyer JL, Kennedy C, Knight GE, Fumagalli M, Gachet C, Jacobson KA, Weisman GA (сентябрь 2006 г.). «Международный фармакологический союз LVIII: обновленная информация о рецепторах нуклеотидов, связанных с белком P2Y G: от молекулярных механизмов и патофизиологии к терапии». Фармакологические обзоры. 58 (3): 281–341. Дои:10.1124 / пр.58.3.3. ЧВК  3471216. PMID  16968944.
  3. ^ а б Romanello M, Bivi N, Pines A, Deganuto M, Quadrifoglio F, Moro L, Tell G (октябрь 2006 г.). «Бисфосфонаты активируют передачу сигналов нуклеотидных рецепторов и индуцируют экспрессию Hsp90 в остеобластоподобных клеточных линиях». Кость. 39 (4): 739–53. Дои:10.1016 / j.bone.2006.03.011. PMID  16697713.
  4. ^ а б c Эрлинге Д. (01.01.2011). «Рецепторы P2Y в здоровье и болезни». Фармакология пуриновых и пиримидиновых рецепторов. Успехи фармакологии. 61. С. 417–39. Дои:10.1016 / B978-0-12-385526-8.00013-8. ISBN  9780123855268. PMID  21586366.
  5. ^ а б Амистен С., Меландер О., Вильборг А.К., Берглунд Г., Эрлинге Д. (январь 2007 г.). «Повышенный риск острого инфаркта миокарда и повышенный уровень С-реактивного белка у носителей варианта Thr-87 рецептора АТФ P2Y11». Европейский журнал сердца. 28 (1): 13–8. Дои:10.1093 / eurheartj / ehl410. PMID  17135283.
  6. ^ Якобсон К.А., Джаясекара депутат, Костанзи С. (сентябрь 2012 г.). «Молекулярная структура рецепторов P2Y: мутагенез, моделирование и химические исследования». Междисциплинарные обзоры Wiley: мембранный транспорт и передача сигналов. 1 (6): 815–827. Дои:10.1002 / wmts.68. ЧВК  3547624. PMID  23336097.
  7. ^ а б c d е фон Кюгельген I, Харден Т.К. (2011). «Глава 12: Молекулярная фармакология, физиология и структура рецепторов P2Y». В Jacobson KA, Linden J (ред.). Фармакология пуриновых и пиримидиновых рецепторов. Эльзевир. С. 373–399. ISBN  978-0-12-385526-8. Получено 8 ноября 2018.
  8. ^ а б Дубяк, Джордж Р. (2013). «Рецепторы P2Y». Энциклопедия биологической химии (2-е изд.). Кливленд, Огайо: Elsevier Inc., стр. 375–378. Дои:10.1016 / B978-0-12-378630-2.00350-9. ISBN  978-0-12-378631-9.
  9. ^ а б c Zhang K, Zhang J, Gao ZG, Zhang D, Zhu L, Han GW и др. (Май 2014 г.). «Структура человеческого рецептора P2Y12 в комплексе с антитромботическим препаратом». Природа. 509 (7498): 115–8. Bibcode:2014Натура.509..115Z. Дои:10.1038 / природа13083. ЧВК  4174307. PMID  24670650.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j Тулапуркар М.Э., Шефер Р., Ханк Т., Флорес Р.В., Вейсман Г.А., Гонсалес Ф.А., Райзер Г. (июнь 2005 г.). «Механизм эндоцитоза нуклеотидного рецептора P2Y2, меченного зеленым флуоресцентным белком: зависимость от клатрина и актина цитоскелета». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (12): 1388–99. Дои:10.1007 / s00018-005-5052-0. PMID  15924261.
  11. ^ а б c Ван Колен К., Слегерс Х (сентябрь 2006 г.). «Интеграция путей передачи сигнала, активируемых рецептором P2Y, в G-белковые сигнальные сети». Пуринергическая передача сигналов. 2 (3): 451–69. Дои:10.1007 / s11302-006-9008-0. ЧВК  2254474. PMID  18404483.
  12. ^ Хайноцки Г., Чордас Г., Дас С., Гарсия-Перес К., Саотоме М., Синха Рой С., Йи М. (01.11.2006). «Передача сигналов кальция в митохондриях и гибель клеток: подходы к оценке роли захвата митохондриального Ca2 + в апоптозе». Клеточный кальций. 40 (5–6): 553–60. Дои:10.1016 / j.ceca.2006.08.016. ЧВК  2692319. PMID  17074387.
  13. ^ а б Decuypere JP, Bultynck G, Parys JB (сентябрь 2011 г.). «Двойная роль Ca (2+) в регуляции аутофагии». Клеточный кальций. 50 (3): 242–50. Дои:10.1016 / j.ceca.2011.04.001. PMID  21571367.
  14. ^ Долл Дж., Цайтлер Э, Беккер Р. (июль 2013 г.). «Дженерик клопидогрел: время заменить?». JAMA. 310 (2): 145–6. Дои:10.1001 / jama.2013.7155. PMID  23839745.
  15. ^ фон Кюгельген I (2017). 12 рецептор. Достижения экспериментальной медицины и биологии. 1051. С. 123–138. Дои:10.1007/5584_2017_98. ISBN  978-981-10-7610-7. PMID  28921447.
  16. ^ Пераль А., Домингес-Годинес, Колорадо, Карраседо Дж., Пинтор Дж. (Апрель 2008 г.). «Терапевтические мишени при синдроме сухого глаза». Новости и перспективы наркотиков. 21 (3): 166–76. PMID  18560615.
  17. ^ а б Ван Х.Х., Ху Дж.Х., Се Р., Ян С.М., Донг Х. (май 2016 г.). «Важная роль рецепторов P2Y в воспалении и раке пищеварительной системы». Oncotarget. 7 (19): 28736–47. Дои:10.18632 / oncotarget.7518. ЧВК  5053759. PMID  26908460.
  18. ^ а б c d фон Кюгельген I, Хоффманн К. (май 2016 г.). «Фармакология и структура рецепторов P2Y». Нейрофармакология. 104: 50–61. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2015.10.030. PMID  26519900.
  19. ^ Мальмшё М., Хоу М., Пендергаст В., Эрлинге Д., Эдвинссон Л. (май 2003 г.). «Мощные опосредованные рецептором P2Y6 сокращения в мозговых артериях человека». BMC Фармакология. 3 (1): 4. Дои:10.1186/1471-2210-3-4. ЧВК  156657. PMID  12737633.
  20. ^ Амистен С., Мейдуте-Абаравичене С., Тан С., Олде Б., Лундквист И., Салехи А., Эрлинге Д. (сентябрь 2010 г.). «АДФ опосредует ингибирование секреции инсулина путем активации рецепторов P2Y13 у мышей». Диабетология. 53 (9): 1927–34. Дои:10.1007 / s00125-010-1807-8. PMID  20526761.
  21. ^ Ицхаки С., Шайнберг А., Чепорко Ю., Видне Б. А., Саги А., Якобсон К. А., Хоххаузер Е. (октябрь 2006 г.). «Уридин-5'-трифосфат (UTP) уменьшает размер инфаркта и улучшает функцию сердца крыс после инфаркта миокарда». Биохимическая фармакология. 72 (8): 949–55. Дои:10.1016 / j.bcp.2006.07.019. ЧВК  4429760. PMID  16939682.
  22. ^ Комитет по номенклатуре генов HUGO, Семейство генов: Пуринергические рецепторы P2Y (P2RY), получено 2017-01-26.
  23. ^ Пастернак С.М., фон Кюгельген I, Абуд К.А., Ли Я.А., Рюшендорф Ф., Фосс К., Хиллмер А.М., Мольдерингс Г.Дж., Франц Т., Рамирес А., Нюрнберг П., Нётен М.М., Бец Р.С. (март 2008 г.). «Рецептор P2Y5, связанный с G-белком, и его лиганд LPA участвуют в поддержании роста волос человека». Природа Генетика. 40 (3): 329–34. Дои:10,1038 / нг.84. PMID  18297070.

внешняя ссылка