Рецептор тромбоксана - Thromboxane receptor

TBXA2R
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTBXA2R, BDPLT13, TXA2-R, рецептор тромбоксана A2
Внешние идентификаторыOMIM: 188070 MGI: 98496 ГомолоГен: 825 Генные карты: TBXA2R
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение TBXA2R
Геномное расположение TBXA2R
Группа19p13.3Начинать3,594,507 бп[1]
Конец3,606,875 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TBXA2R 336 в формате fs.png

PBB GE TBXA2R 211590 x в формате fs.png

PBB GE TBXA2R 207554 x в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6915

21390

Ансамбль

ENSG00000006638

ENSMUSG00000034881

UniProt

P21731

P30987

RefSeq (мРНК)

NM_001060
NM_201636

NM_001277265
NM_009325
NM_001358512

RefSeq (белок)

NP_001051
NP_963998

NP_001264194
NP_033351
NP_001345441

Расположение (UCSC)Chr 19: 3.59 - 3.61 МбChr 10: 81.33 - 81.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В тромбоксановый рецептор (TP) также известный как простаноидный рецептор TP это белок что у людей кодируется TBXA2R ген, Рецептор тромбоксана является одним из пяти классов простаноидные рецепторы[5] и был первым эйкозаноидный рецептор клонировано.[6] Рецептор TP получил свое название от предпочтительного эндогенного лиганда. тромбоксан А2.[5]

Ген

В ген отвечает за направление синтеза тромбоксанового рецептора, TBXA2R, находится на хромосома 19 в позиции p13.3, пролеты 15 килобазы, и содержит 5 экзоны.[7] TBXA2R коды для члена G-протеин-связанный суперсемейство семи трансмембранных рецепторов.[8][9]

Неоднородность

Молекулярная биология находки предоставили окончательные доказательства для двух подтипов человеческого рецептора TP.[5] Первоначально клонированный ТП из плацента (343 аминокислоты в длину) известен как α изоформа и вариант сращивания клонирован из эндотелий (с 407 аминокислотами), названная β-изоформой.[9] Первые 328 аминокислот одинаковы для обеих изоформ, но β-изоформа имеет расширенный C-концевой цитоплазматический домен.[10] Обе изоформы частично стимулируют клетки за счет активации граммq семейство G-белков.[6] Однако по крайней мере в некоторых типах клеток TPα также стимулирует клетки, активируя G-белки семейства Gs, тогда как TPβ также стимулирует клетки, активируя G-белки класса Gi. Это приводит к стимуляции или ингибированию, соответственно, аденилатциклаза активность и, следовательно, очень разные клеточные реакции.[6] Различия в их С-концевой хвостовой последовательности также допускают значительные различия в интернализации двух рецепторов и, таким образом, десенсибилизации (т. Е. Потери G-белка и, следовательно, способности стимулировать клетки) после активации агонистом; TPβ но не ТПα подвергается интернализации, вызванной агонистами.[11]

Экспрессия изоформ α и β неодинакова в разных типах клеток или между ними.[9] Например, тромбоциты экспрессируют высокие концентрации α-изоформы (и обладают остаточной РНК для β-изоформы), тогда как экспрессия β-изоформы в этих клетках не документирована.[9] Β-изоформа экспрессируется в организме человека. эндотелий.[11] Кроме того, каждая изоформа TP может физически сочетаться с: а) другая его изоформа, чтобы сделать Гомодимеры TPα-TPα или TPβ-TPβ которые способствуют более сильной передаче сигналов в клетках, чем их мономерные аналоги; б) их противоположная изоформа, чтобы сделать Гетеродимеры TPα-TPβ которые активируют больше клеточных сигнальных путей, чем изоформа или гомодимер; и в) с рецептор простациклина (т.е. рецептор IP) с образованием гетеродимеров TP-IP, которые, по сравнению с гетеродимерами TPα-IP, вызывают особенно интенсивную активацию аденилциклаза. Последний эффект на аденилциклазу может служить для подавления стимулирующего действия TPα на клетки и, следовательно, некоторых из его потенциально вредных действий.[12]

Мыши и крысы экспрессируют только изоформу TPα. Поскольку эти грызуны используются в качестве животных моделей для определения функций генов и их продуктов, их отсутствие двух изоформ TP ограничивает понимание индивидуальных и различных функций каждой изоформы рецептора TP.[13]

Распределение тканей

Исторически участию рецептора TP в функции тромбоцитов уделялось наибольшее внимание. Однако теперь ясно, что рецепторы TP обнаруживают широкое распространение в разных типах клеток и среди различных систем органов.[9] Например, рецепторы TP были локализованы, среди прочего, в сердечно-сосудистой, репродуктивной, иммунной, легочной и неврологической тканях.[9][14]

Орган / ТканьКлетки / Клеточные линии
Распределение рецепторов TP[9]Легкое, селезенка, матка, плацента, аорта, сердце, кишечник, печень, глаз, тимус, почка, спинной мозг, мозгТромбоциты, моноциты крови, мезангиальные клетки клубочков, олигодендроциты, сердечные миоциты, афферентные симпатические нервные окончания в сердце, эпителиальные клетки, клетки Hela, клетки гладкой мускулатуры, эндотелиальные клетки, трофобласты, клетки Шванна, астроциты, мегакариоциты, мегакариоциты, клетки купферролеукта человека, эритроциты человека (HEL), клетки K562 (хронический миелогенный лейкоз человека), клетки гепатобластомы HepG2, незрелые тимоциты, EL-4 (линия Т-клеток мыши), клетки астроцитомы

Лиганды рецептора TP

Активирующие лиганды

Стандарт простаноиды имеют следующие относительные эффективности как рецепторные лиганды в привязке и активации TP: TXA2=PGH2 >>PGD2 =PGE2 =PGF2alpha =PGI2. Начиная с TXA2 очень нестабилен, связывание рецепторов и биологические исследования TP проводятся со стабильным TXA2 аналоги, такие как I-BOP и U46619. Эти два аналога имеют половину их максимальной связывающей способности и клеточно-стимулирующей активности при ~ 1 и 10-20. наномолярный, соответственно; предполагается, что TXA2 и PGH2 (который также нестабилен) обладают связывающей и клеточно-стимулирующей способностями в этом диапазоне. PGD2, PGE2, PGF2alpha и PGI2 обладают связывающей и стимулирующей способностями, которые в> 1000 раз слабее, чем I-BOP, и поэтому предполагается, что они не обладают заметной способностью стимулировать TP in vivo. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE) - полный агонист и определенный изопростаны, например 8-изо-PGF2 альфа и 8-изо-PGE2, являются частичные агонисты рецептора TP. В моделях на животных и тканях человека они действуют через TP, чтобы стимулировать реакцию тромбоцитов и стимулировать сокращение кровеносных сосудов.[15] Синтетические аналоги ТХА2 которые активируют TP, но относительно устойчивы к спонтанной и метаболической деградации, включают SQ 26655, AGN192093 и EP 171, каждый из которых обладает связывающей и активирующей способностями к TP, подобными I-BOP.[13][16][17]

Ингибирующие лиганды

Некоторые синтетические соединения связываются с TP, но не активируют, и тем самым ингибируют его активацию, активируя лиганды. Эти антагонисты рецепторов включают I-SAP, SQ-29548, S-145, домитробан и вапипрост, все из которых обладают сродством к связыванию TP, аналогичным I-BOP. Другие известные антагонисты рецепторов TP: Сератродаст (AA-2414), Терутробан (S18886), PTA2, 13-APA, GR-32191, Сулотробан (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405, EP-045, BMS-180,291 и S-145.[5][18] Многие из этих антагонистов рецепторов TP были оценены как потенциальные терапевтические агенты для астма, тромбоз и гипертония.[18] Эти оценки показывают, что антагонисты рецепторов TP могут быть более эффективными, чем лекарства, которые избирательно блокируют выработку TXA.2 ингибиторы тромбоксансинтазы.[18] Этот, казалось бы, парадоксальный результат может отражать способность PGH2, производство которого не блокируется ингибиторами, заменять TXA.2 при активации ТП.[13] Новые антагонисты рецепторов TP, которые также обладают активностью в снижении TXA2 производство путем ингибирования циклооксигеназы были обнаружены и разрабатываются для тестирования на животных моделях.[19]

Механизм клеточной стимуляции

TP классифицируется как сократительный тип простеноидного рецептора на основании его способности сокращать различные типы тканей, содержащих гладкие мышцы, такие как ткани легких, кишечника и матки.[20] TP сокращает гладкую мускулатуру и стимулирует различные реакции в широком диапазоне других клеточных типов путем связывания и мобилизации одного или нескольких семейств G протеин класс рецепторных регулируемых клеточная сигнализация молекулы. При привязке к TXA2, PGH2, или других своих агонистов, TP мобилизует членов:[14][21][22]

После активации этих путей способность рецепторов ТР к клеточной стимуляции быстро меняется на противоположный, что называется процессом. гомологичная десенсибилизация, то есть TP больше не может мобилизовать свои мишени G-белка или дополнительно стимулировать функцию клеток. Впоследствии β, но не α изоформа TP подвергается рецепторная интернализация. Эти события, регулирующие подавление рецепторов вызваны G-протеин-связанные рецепторные киназы мобилизуется во время активации рецептора TP. Агенты, не зависящие от рецептора TP, которые стимулируют клетки к активации протеинкиназы C или же протеинкиназы А может также понижать TP в процессе, называемом гетерологичная десенсибилизация. Например, простациклин I2 (PGI2) -индуцированная активация его рецептор простациклина (IP) и простагландин D2 -индуцированная активация его рецептор простагландина DP1 вызывают десенсибилизацию рецептора TP, активируя протеинкиназы A, в то время как простагландин F2альфа -индуцированная активация его рецептор простагландина F и простагландин E2 -индуцированная активация его рецептор простагландина EP1 рецептор десенсибилизирует TP, активируя протеинкиназы C. Эти десенсибилизирующие ответы служат для ограничения действия агонистов рецептора, а также общей степени возбуждения клеток.[12]

В дополнение к своей способности подавлять TPα рецептор IP активирует сигнальные пути клетки, которые противодействуют тем, которые активируются TP. Кроме того, рецептор IP может физически объединяться с рецептором TPα с образованием гетеродимерного комплекса IP-TPα, который при связывании с TXA2, активирует преимущественно IP-связанные клеточные сигнальные пути. Таким образом, природа и степень многих клеточных ответов на активацию TP-рецептора модулируются IP-рецептором, и эта модуляция может служить для ограничения потенциально вредных эффектов активации TP-рецептора (см. Следующий раздел о функциях).[12][13]

Функции

Исследования с использованием животных, генетически модифицированных с отсутствием рецептора TP, и изучение действия агонистов и антагонистов этого рецептора у животных, а также на ткани животных и человека показывают, что TP выполняет различные функции у животных и что эти функции также выполняются или служат парадигмой для дальнейшего исследование на людях.

Тромбоциты

Человек и животное тромбоциты стимулируется различными агентами, такими как тромбин, продуцирует ТХА2. Ингибирование этого производства значительно снижает конечное количество тромбоцитов. адгезия агрегирование и дегрануляция (то есть секреция содержимого гранул) реагирует на исходный раздражитель. Кроме того, тромбоциты мышей, лишенных рецепторов TP, имеют аналогичные нарушения адгезии, агрегации и дегрануляции, и эти мыши с дефицитом TP не могут образовывать стабильные тромбы и, как следствие, проявляют тенденцию к кровотечению. ТП, как показывают исследования, является частью положительный отзыв петля, которая способствует адгезии тромбоцитов, агрегации, дегрануляции и индуцированной тромбоцитами реакции свертывания крови in vitro и in vivo. Направленные на тромбоциты функции TP во многих отношениях противоположны функциям IP-рецептор. Это дополнительно указывает (см. Предыдущий раздел), что баланс между TXA2-TP и PGI2-IP-оси способствуют регулированию функции тромбоцитов, свертывания крови и кровотечения.[14][13]

Сердечно-сосудистая система

Исследования на животных моделях показывают, что активация рецептора TP сокращает гладкомышечные клетки сосудов и воздействует на сердечные ткани, увеличивая частоту сердечных сокращений, вызывая Сердечные аритмии, и производят миокардиальные ишемия. Эти эффекты могут лежать в основе, по крайней мере частично, защитных эффектов TP. нокаут гена у мышей. TP (- / -) мыши: а) устойчивый к кардиогенный шок вызвано инфузией агониста TP, U46619, или простагландина и тромбоксана A2 предшественник арахидоновая кислота; б) частично защищены от повреждения сердца, вызванного гипертонией в IP -рецепторно-дефицитных мышей кормят высокосолевой диетой; в) предотвращено развитие ангиотензин II -индуцированная гипертензия и гипертензия, индуцированная метиловым эфиром N-нитроаргинина, наряду с ассоциированной гипертрофией сердца; г) устойчивы к повреждению сосудов, вызванному повреждением наружной сонной артерии, вызванным баллонным катетером; д) менее вероятно развитие тяжелой дисфункции микроциркуляции печени, вызванной TNFα а также повреждение почек, вызванное TNFα или бактериальным происхождением эндотоксин; и е) медленно развиваются сосуды атеросклероз в ApoE мыши с нокаутом гена.[12][13][14][23] Кроме того, антагонисты рецепторов TP уменьшают размер инфаркта миокарда в различных моделях этого заболевания на животных и блокируют сердечную дисфункцию, вызванную обширной ишемией тканей на животных моделях дистанционное ишемическое прекондиционирование.[24] Таким образом, TP имеет широкий спектр функций, которые имеют тенденцию быть вредными для сердечно-сосудистой сети у животных и, скорее всего, у людей. Однако функции TP не всегда повреждают сердечно-сосудистую систему: у мышей с истощенными рецепторами TP наблюдается увеличение сердечного повреждения, а также смертность из-за трипаносома круци инфекционное заболевание. Механизм (ы) этого предполагаемого защитного эффекта и его применимость к людям пока не известны.[14]

20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE), продукт арахидоновая кислота образована Омега-гидроксилазы цитохрома P450,[25] и некоторые изопростаны, образующиеся неферментативными свободный радикал атака на арахидоновую кислоту,[17] сужать препараты артерий грызунов и человека, непосредственно активируя TP. Хотя он значительно менее эффективен, чем тромбоксан А2 в активации этого рецептора, исследования на препаратах мозговых артерий крыс и человека показывают, что усиление кровотока через эти артерии вызывает выработку 20-НЕТЕ, который, в свою очередь, связывает рецепторы ТР, сужая эти сосуды и тем самым уменьшая их кровообращение. . Предполагается, что выступающий в качестве последнего, 20-HETE функционирует как TXA.2 аналог для регулирования кровотока в головном мозге и, возможно, в других органах.[15][26] Изопростаны образуются в тканях, находящихся в остром или хроническом состоянии. окислительный стресс например, возникает в очагах воспаления и артериях больных диабетом.[17] Высокие уровни изопростанов образуются в ишемизированных или иным образом поврежденных кровеносных сосудах и, действуя через TP, могут стимулировать артериальное воспаление и разрастание гладких мышц; Предполагается, что эта ось изопростан-TP способствует развитию атеросклероза и, следовательно, сердечных приступов и инсультов у людей.[17][19]

Легочная аллергическая реактивность

Активация рецептора TP сокращает препараты гладких мышц бронхов, полученные как на животных моделях, так и на людях, и сокращает дыхательные пути на животных моделях.[14] В модели астмы у мышей (т.е. гиперчувствительности к овалабумину) антагонист рецептора TP уменьшал количество эозинофилов, инфильтрирующих легкие, о чем судили по их содержанию в Бронхоальвеолярный лаваж жидкости и в мышиной модели астмы, вызванной пылевым клещом, удаление TBXA2R предотвращал развитие сужения дыхательных путей и реакции легочной эозинофилии на аллерген. Другие агонисты рецептора TP также снижали реактивность бронхов дыхательных путей к аллергену, а также уменьшали симптомы у добровольцев с астмой.[27] Рецептор TP, по-видимому, играет важную роль в проастматическом действии лейкотриен C4 (LTC4): у мышей, сенсибилизированных овальбумином, лейкотриен C4 увеличивало количество эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и одновременно снижало процентное содержание эозинофилов в крови, но эти реакции не возникали в TBXA2R-дефицитные мыши. LTC4 также стимулировал экспрессию в легких провоспалительных молекул внутриклеточной адгезии, ICAM-1 и VCAM-1 по механизму, зависимому от рецептора TP.[28] Эти данные свидетельствуют о том, что TP способствует развитию астмы на животных моделях, по крайней мере, частично, опосредуя действия LTC4. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли антагонисты рецепторов TP быть полезными для лечения астмы и других синдромов сужения дыхательных путей, таких как хронические обструктивные заболевания легких в людях.

Матка

Вместе с PGF2α действуя через Рецептор FP, TXA2 действуя через TP, сокращает препараты гладкой мускулатуры матки грызунов и людей. Поскольку матка человека теряет чувствительность к PGP2α, но не к TXA2 вовремя ранние сроки родов при вагинальных родах Предполагается, что агонисты TP могут быть полезны для лечения преждевременных родов.[14]

Иммунная система

Активация рецепторов TP стимулирует провоспалительные реакции эндотелиальных клеток сосудов, такие как повышенная экспрессия белков адгезии на поверхности клетки (т.е. ICAM-1, VCAM-1, и E-selectin ); стимулирует апоптоз (т.е. смерть клетки) CD4 + и CD8 + лимфоциты; вызывает хемокинез (т.е. движение клеток) родного Т-клетки; и ухудшает адгезию дендритные клетки к Т-клетки тем самым ингибируя зависимую от дендритных клеток пролиферацию Т-клеток. Мыши с дефицитом TP демонстрируют повышенную реакцию контактной гиперчувствительности на DNFB тимоциты в вилочковая железа из этих мышей с дефицитом устойчивы к липополисахарид -индуцированный апоптоз. Мыши с истощенными рецепторами TP также постепенно развиваются с возрастом. лимфаденопатия и, как следствие, усиление иммунного ответа на чужеродные антигены. Эти исследования показывают, что передача сигналов TXA2-TP действует как негативный регулятор взаимодействий DC-T-клеток и, возможно, тем самым приобретение приобретенный иммунитет у мышей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы перенести эти исследования на мышах на людей.[14][29][30]

Рак

Повышенное выражение циклооксигеназы и их потенциальное участие в прогрессировании различных раковых заболеваний человека. Некоторые исследования показывают, что TXA2 последующий метаболит этих циклооксигеназ вместе с его рецептором TP вносят вклад в опосредование этого прогрессирования. Активация TP стимулирует пролиферацию, миграцию опухолевых клеток, неоваскуляризация, инвазивность и метастазирование в моделях животных, моделях клеток животных и человека и / или образцах тканей человека при раке простаты, груди, легких, толстой кишки, мозга и мочевого пузыря.[14][31] Эти результаты, хотя и наводящие на размышления, нуждаются в трансляционных исследованиях, чтобы определить их отношение к указанным видам рака человека.

Клиническое значение

Было обнаружено, что в отдельных случаях у людей со склонностью к кровотечениям от легкой до умеренной степени мутации в TP связаны с дефектами связывания TXA с рецепторами.2 аналоги, активирующие сигнальные пути клеток и / или функциональные ответы тромбоцитов не только на агонисты TP, но также и на агенты, которые стимулируют тромбоциты с помощью TP-независимых механизмов (см. раздел «Геномика» ниже).[15]

Используемые препараты, направленные на ТП

Антагонист рецептора TP Сератродаст продается в Японии и Китае для лечения астмы. Пикотамид, двойной ингибитор TP и TXA2 синтез, лицензирован в Италии для лечения клинических тромбозов артерий и заболеваний периферических артерий.[15] Эти препараты еще не лицензированы для использования в других странах.

Клинические испытания

В то время как функциональная роль передачи сигналов рецептора TP в различных гомеостатических и патологических процессах была продемонстрирована на животных моделях, на людях эта роль была продемонстрирована в основном в отношении функции тромбоцитов, свертывания крови и гемостаз. Также предполагается, что TP участвует в регуляции кровяного давления и кровотока в органах человека; существенный и вызванный беременностью гипертония; сосудистые осложнения из-за серповидноклеточной анемии; другие сердечно-сосудистые заболевания, включая острое сердечно-сосудистое заболевание, Инсульт, и заболевания периферических артерий; сокращение матки при родах; и модуляция врожденных и адаптивных иммунные ответы в том числе вызывающие различные аллергические и воспалительные заболевания кишечника, легких и почек.[9] Тем не менее, многие исследования на животных моделях и тканях, подтверждающие эти предполагаемые функции, еще предстоит доказать, что они напрямую применимы к заболеваниям человека. Исследования, чтобы предоставить эти доказательства, в первую очередь основываются на определении того, являются ли антагонисты рецепторов TP клинически полезными. Однако эти исследования сталкиваются с проблемами, связанными с тем, что препараты, косвенно воздействующие на TP (например, Нестероидные противовоспалительные препараты этот блок TXA2 production) или в обход TP (например, P2Y12 антагонисты, ингибирующие активацию тромбоцитов и кортикостероиды и цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 1 антагонисты, подавляющие аллергические и / или воспалительные реакции) являются эффективными средствами лечения многих предположительно TP-зависимых заболеваний. Эти препараты, вероятно, будут дешевле и могут иметь более серьезные побочные эффекты, чем препараты, нацеленные на TP.[14] Эти соображения могут помочь объяснить, почему относительно небольшое количество исследований изучали клиническую ценность лекарств, нацеленных на TP. Следующее переводческие исследования по антагонистам TP были проведены или в процессе:[27][19]

  • В нерандомизированном неконтролируемом обследовании 4 недели лечения антагонистом рецепторов TP AA-2414 значительно снизили реактивность бронхов у пациентов с астмой. Продолжение двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с астмой обнаружили, что антагонист рецепторов TP Сератродаст значительно уменьшено поток в дыхательных путях (т.е. ОФВ1), суточные колебания ОФВ1, чувствительность дыхательных путей к сократительной стимуляции, воспаление дыхательных путей и содержание проаллергических медиаторов в дыхательных путях (т.е. RANTES, CCL3, CCL7, и эотаксин ).
  • А фаза 3 исследование, антагонист TP Терутробан был протестирован против аспирина как профилактика повторных, а также новых ишемия события у пациентов с недавним удары или же преходящие ишемические атаки. Исследование не достигло своих основных конечных точек по сравнению с контрольной группой, получавшей аспирин, и было остановлено; у пациентов, принимавших препарат, наблюдалось значительное увеличение эпизодов незначительных кровотечений.
  • Исследование, сравнивающее безопасность и эффективность антагониста TP ридогрела и аспирина в качестве дополнительной терапии при неотложном лечении сердечного приступа с помощью агента, растворяющего сгустки. стрептокиназа обнаружили, что ридогрель не дает значительного улучшения рассасывания сгустка, но снижает частоту повторных сердечных приступов, рецидивирующих стенокардия, и новые инсульты, не вызывая чрезмерных кровотечений ** осложнений.
  • Антагонист TP Ифетробан в фаза 2 клинические разработки для лечения почечной недостаточности.

В дополнение к вышеуказанным антагонистам TP, лекарства, которые обладают двойным ингибирующим действием, поскольку они блокируют не только TP, но также блокируют фермент, ответственный за выработку TXA2.2, Тромбоксан-синтаза, находятся в клинической разработке. Эти исследования двойных ингибиторов включают:[15]

  • В долгосрочном исследовании у пациентов с сахарным диабетом сравнивали двойной ингибитор пикотамид аспирину для улучшения симптомов ишемии, вызванной заболевания периферических артерий не обнаружили разницы в первичных конечных точках, но также обнаружили, что терапия пикотамидом значительно снижает сердечно-сосудистую смертность в течение 2-летнего испытания.
  • Фаза 2 клинических испытаний двойного ингибитора Тербогрель лечение вазоконстрикции было прекращено из-за индукции боли в ногах.
  • Двойной ингибитор EV-077 находится в клинической фазе II разработки.

Геномика

Было обнаружено, что несколько изолированных и / или унаследованных случаев пациентов, страдающих кровоточащим диатезом от легкой до умеренно тяжелой степени, связаны с мутациями в TBXA2R. ген, который приводит к аномалиям в экспрессии, субклеточном расположении или функции его продукта TP. Эти случаи включают:[15][32]

  • А миссенс-мутация вызывая замену триптофана (Trp) на цистеин (Cys), поскольку его 29-я аминокислота (например, Trp29Cys) дает TP, который менее чувствителен к стимуляции агонистом TP, менее способен активировать свой белок-мишень Gq G и плохо экспрессируется на поверхность клетки. Некоторые или, возможно, все эти дефекты могут отражать неспособность этого мутировавшего TP образовывать димеры TP-TP.
  • Мутация Asn42Ser дает TP, который остается в клетке. аппарат Гольджи и не экспрессируется на поверхности клетки.
  • Мутация Asp304Asn дает TP, который демонстрирует пониженное связывание и чувствительность к агонисту TP.
  • Мутация Arg60Leu дает TP, который обычно экспрессируется и обычно связывает агонист TP, но не активирует его белок-мишень GqG.
  • Миссенс-мутация, при которой тимин (T) заменяется гуанином (G) в качестве 175 нуклеотида (c.175C> T) в TBXA2R ген, а также мутации Cc87G> C и c.125A> G дают ТП, которые плохо известны.
  • Мутация c.190G> A дает TP, который плохо связывает агонист TP.
  • Дупликация гуанина (G) на 167-м нуклеотиде вызывает Мутация сдвига рамки (c.165dupG) по аминокислоте № 58 с получением плохо экспрессируемого мутанта TP.

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) вариации TBXA2R ген были связаны с аллергическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями; к ним относятся:[33][34]

  • Мета-анализ нескольких исследований, проведенных на разных популяционных тестовых группах, подтвердили связь TBXA2R однонуклеотидный полиморфизм (SNP) вариант 924C> T с повышенным риском развития астмы. Частота варианта SNP 795T> C в TBXA2R была обнаружена в отдельных исследованиях южнокорейской и японской тестовых групп, а частота варианта SNP -6484C> T, предшествующего TBXA2R ген в исследовании южнокорейской тестовой группы был обнаружен повышенным у пациентов, страдающих тяжелой формой астмы, называемой Аспирин-индуцированная астма. Оба варианта SNP 795T> C и 924C> T кодируют рецептор TP, который проявляет повышенное связывание и чувствительность к TXA.2 аналоги. Вариант SNP -4684T ассоциировался с пониженным активность промотора гена в TBXA2R ген и повышенная частота развития индуцированного аспирином крапивница в корейской тестовой группе.
  • Вариант SNP rs768963 в TBX2R был связан с увеличением частоты крупных артерий атеросклероз, окклюзия малой артерии и Инсульт в двух отдельных исследованиях китайских тестовых групп. В одной из последних групп гаплотип T-T-G-T C795T-T924C-G1686A-rs768963 был значительно реже у пациентов, перенесших инсульт. Вариант SNP rs13306046 показал снижение микроРНК -индуцированное подавление TBXA2R экспрессия гена и была связана со снижением артериального давления в скандинавской кавказской тестовой группе.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000006638 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034881 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d Девиллер П., Бессар Г. (1997). "Тромбоксан А2 и родственные простагландины в дыхательных путях ". Fundam Clin Pharmacol. 11 (1): 2–18. Дои:10.1111 / j.1472-8206.1997.tb00163.x. PMID  9182072. S2CID  20514470.
  6. ^ а б c Rolin S, Masereel B, Dogné JM (март 2006 г.). «Простаноиды как фармакологические мишени при ХОБЛ и астме». Eur J Pharmacol. 533 (1–3): 89–100. Дои:10.1016 / j.ejphar.2005.12.058. PMID  16458293.
  7. ^ TBXA2R тромбоксановый рецептор A2 (Homo sapiens)
  8. ^ Абэ Т., Такеучи К., Такахаши Н., Цуцуми Э., Танияма Ю., Абэ К. (1995). «Рецептор тромбоксана почки крысы: молекулярное клонирование, сигнальная трансдукция и локализация внутрипочечной экспрессии». J. Clin. Вкладывать деньги. 96 (2): 657–64. Дои:10.1172 / JCI118108. ЧВК  185246. PMID  7635958.
  9. ^ а б c d е ж грамм час Хуанг Дж. С., Рамамурти СК, Лин Х, Ле Бретон, GC (май 2004 г.). «Передача сигналов через тромбоксановые рецепторы А2». Сотовый сигнал. 16 (5): 521–33. Дои:10.1016 / j.cellsig.2003.10.008. PMID  14751539.
  10. ^ Foulon I, Bachir D, Galacteros F, Maclouf J (1993). «Повышенная продукция тромбоксана in vivo у пациентов с серповидно-клеточной анемией сопровождается нарушением функций тромбоцитов агониста тромбоксана A2 U46619». Артериосклероз и тромбоз. 13 (3): 421–6. Дои:10.1161 / 01.atv.13.3.421. PMID  8443146.
  11. ^ а б Фарук SP, Arm JP, Ли TH (2008). «Липидные медиаторы: лейкотриены, простаноиды, липоксины и фактор, активирующий тромбоциты». В Holt PG, Kaplan AP, Bousquet J (ред.). Аллергия и аллергические заболевания. 1 (2-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Wiley-Blackwell. ISBN  978-1-4051-5720-9.
  12. ^ а б c d Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). «Циклооксигеназные пути». Acta Biochimica Polonica. 61 (4): 639–49. Дои:10.18388 / abp.2014_1825. PMID  25343148.
  13. ^ а б c d е ж Риччиотти Э., Фитцджеральд Г.А. (2011). «Простагландины и воспаление». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 31 (5): 986–1000. Дои:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. ЧВК  3081099. PMID  21508345.
  14. ^ а б c d е ж грамм час я j Вудворд Д.Ф., Джонс Р.Л., Нарумия С. (2011). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXIII: классификация простаноидных рецепторов, обновление за 15 лет». Фармакологические обзоры. 63 (3): 471–538. Дои:10.1124 / пр.110.003517. PMID  21752876.
  15. ^ а б c d е ж Capra V, Bäck M, Angiolillo DJ, Cattaneo M, Sakariassen KS (2014). «Влияние активации простаноидных рецепторов тромбоксана сосудов на гемостаз, тромбоз, окислительный стресс и воспаление». Журнал тромбоза и гемостаза. 12 (2): 126–37. Дои:10.1111 / jth.12472. PMID  24298905. S2CID  26569858.
  16. ^ http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346
  17. ^ а б c d Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA (2014). «Патофизиология изопростанов в сердечно-сосудистой системе: последствия активации изопростан-опосредованного рецептора тромбоксана А2». Британский журнал фармакологии. 171 (13): 3115–31. Дои:10.1111 / bph.12677. ЧВК  4080968. PMID  24646155.
  18. ^ а б c Шен РФ, Тай ХХ (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». J Biomed Sci. 5 (3): 153–72. Дои:10.1007 / BF02253465. PMID  9678486.
  19. ^ а б c Ходжа М., Буччеллати С., Капра В., Гарелла Д., Сина С., Роландо Б., Фруттеро Р., Карневали С., Сала А., Ровати Г.Э., Бертинария М. (2016). «Фармакологическая оценка in vitro многоцелевых агентов для антагонизма тромбоксановых простаноидных рецепторов и ингибирования ЦОГ-2» (PDF). Фармакологические исследования. 103: 132–43. Дои:10.1016 / j.phrs.2015.11.012. HDL:2318/1551575. PMID  26621246.
  20. ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2008). «Роль простаноидов в поведении при инфекциях и болезнях». Журнал инфекций и химиотерапии. 14 (4): 270–8. Дои:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID  18709530. S2CID  207058745.
  21. ^ Mhaouty-Kodja S (2004). «Гальфа / тканевая трансглутаминаза 2: появляющийся G-белок в сигнальной трансдукции». Биология клетки. 96 (5): 363–7. Дои:10.1016 / j.biolcel.2004.03.003. PMID  15207905.
  22. ^ Пак МК, Чой Дж. К., Ким Х. Дж., Накахата Н., Лим К. М., Ким СИ, Ли Ч. (2014). «Новые ингибирующие эффекты кардамонина на реакцию царапания, вызванную тромбоксаном A2: блокирование связывания Gh / трансглутаминазы-2 с рецептором тромбоксана A2». Фармакология, биохимия и поведение. 126: 131–5. Дои:10.1016 / j.pbb.2014.09.011. PMID  25285619. S2CID  144250159.
  23. ^ Сильва Б.Р., Паула Т.Д., Пауло М., Бендхак Л.М. (2016). «Передача сигналов оксида азота и перекрестная связь с простаноидными путями в сосудистой системе». Медицинская химия. PMID  28031017.
  24. ^ Аггарвал С., Рандхава П.К., Сингх Н., Джагги А.С. (2016). «Прекондиционирование на расстоянии: участие эндотелиальных вазоактивных веществ в кардиопротекции против ишемического реперфузионного повреждения». Науки о жизни. 151: 250–8. Дои:10.1016 / j.lfs.2016.03.021. PMID  26979771.
  25. ^ Кроец Д.Л., Сюй Ф. (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 45: 413–38. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100045. PMID  15822183.
  26. ^ Тот П., Роза Б., Спринго З, Докзи Т., Коллер А. (2011). «Изолированные церебральные артерии человека и крысы сжимаются из-за увеличения кровотока: роль рецепторов 20-HETE и TP». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 31 (10): 2096–105. Дои:10.1038 / jcbfm.2011.74. ЧВК  3208155. PMID  21610722.
  27. ^ а б Клаар Д., Hartert TV, Peebles RS (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме». Экспертный обзор респираторной медицины. 9 (1): 55–72. Дои:10.1586/17476348.2015.992783. ЧВК  4380345. PMID  25541289.
  28. ^ Лю Т., Гарофало Д., Фэн С., Лай Дж., Кац Х., Лейдлоу TM, Бойс Дж. А. (2015). «Воспаление дыхательных путей, вызванное лейкотриеном C4, вызванное тромбоцитами, у мышей является чувствительным к аспирину и зависит от T-простаноидных рецепторов». Журнал иммунологии. 194 (11): 5061–8. Дои:10.4049 / jimmunol.1402959. ЧВК  4433852. PMID  25904552.
  29. ^ Накахата Н (2008). «Тромбоксан А2: физиология / патофизиология, передача клеточного сигнала и фармакология». Фармакология и терапия. 118 (1): 18–35. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2008.01.001. PMID  18374420.
  30. ^ Саката Д., Яо С., Нарумия С. (2010). «Новые роли простаноидов в Т-клеточном иммунитете». IUBMB Life. 62 (8): 591–6. Дои:10.1002 / iub.356. PMID  20665621. S2CID  9889648.
  31. ^ Экамбарам П., Ламбив В., Каззолли Р., Эштон А.В., Хонн К.В. (2011). «Тромбоксансинтаза и сигнальный путь рецептора при раке: новая парадигма в развитии рака и метастазировании». Отзывы о метастазах рака. 30 (3–4): 397–408. Дои:10.1007 / s10555-011-9297-9. ЧВК  4175445. PMID  22037941.
  32. ^ Нисар С.П., Джонс М.Л., Каннингем М.Р., Мамфорд А.Д., Манделл С.Дж. (2015). «Редкие варианты GPCR тромбоцитов: что мы можем узнать?». Британский журнал фармакологии. 172 (13): 3242–53. Дои:10.1111 / bph.12941. ЧВК  4500363. PMID  25231155.
  33. ^ Корнехо-Гарсия Х.А., Перкинс-младший, Хурадо-Эскобар Р., Гарсия-Мартин Э., Агундес Х.А., Вигера Э., Перес-Санчес Н., Бланка-Лопес Н. (2016). «Фармакогеномика простагландиновых и лейкотриеновых рецепторов». Границы фармакологии. 7: 316. Дои:10.3389 / fphar.2016.00316. ЧВК  5030812. PMID  27708579.
  34. ^ Томпсон MD, Capra V, Clunes MT, Rovati GE, Stankova J, Maj MC, Duffy DL (2016). «Гены пути цистеинил лейкотриенов, атопическая астма и реакция на лекарственные препараты: от популяционных изолятов до крупногеномных исследований ассоциации». Границы фармакологии. 7: 299. Дои:10.3389 / fphar.2016.00299. ЧВК  5131607. PMID  27990118.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка