Рецептор простагландина EP1 - Prostaglandin EP1 receptor

PTGER1
Идентификаторы
Псевдонимы	PTGER1, EP1, рецептор EP1, рецептор простагландина E 1
Внешние идентификаторы	OMIM: 176802 MGI: 97793 ГомолоГен: 738 Генные карты: PTGER1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 19 (человек)[1] Группа 19п13.12 Начинать 14,472,466 бп[1] Конец 14,475,354 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 8 (мышь)[2] Группа 8 C2 | 8 40,22 см Начинать 83,666,678 бп[2] Конец 83,672,753 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • активность рецептора простагландина • Активность рецепторов, связанных с G-белками • активность преобразователя сигнала • активность рецептора простагландина E • Связывание с дофаминовым рецептором D1 Сотовый компонент • неотъемлемый компонент мембраны • клеточная мембрана • неотъемлемый компонент плазматической мембраны • мембрана • внутриклеточный Биологический процесс • Путь передачи сигналов рецептора, сопряженного с G-белком • ответ на липополисахарид • преобразование сигнала • Путь передачи сигналов дофаминового рецептора, активирующего аденилатциклазу • воспалительная реакция • Путь передачи сигналов рецептора, активирующего аденилатциклазу, сопряженного с G-белком • положительная регуляция концентрации ионов кальция в цитозоле • отрицательная регуляция опорожнения желудка Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	5731	19216
Ансамбль	ENSG00000160951	ENSMUSG00000019464
UniProt	P34995	P35375
RefSeq (мРНК)	NM_000955	NM_013641
RefSeq (белок)	NP_000946	NP_038669
Расположение (UCSC)	Chr 19: 14.47 - 14.48 Мб	Chr 8: 83.67 - 83.67 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Простагландин E₂ рецептор 1 (EP₁) составляет 42 кДа рецептор простагландина закодировано PTGER1 ген. EP₁ является одним из четырех идентифицированных рецепторов EP, EP₁, EP₂, EP₃, и EP₄ которые связываются и опосредуют клеточные ответы, главным образом, на простагландин E₂) (PGE₂), а также, но обычно с меньшей близостью и отзывчивостью к некоторым другим простаноиды (видеть Рецепторы простагландина ).^[5] Исследования на животных моделях выявили EP₁ при различных физиологических и патологических реакциях. Однако ключевые отличия в распределении EP₁ между этими подопытными животными и людьми, а также другие осложняющие проблемы затрудняют установление функции (й) этого рецептора в отношении здоровья и болезней человека.^[6]

Ген

В PTGER₁ ген расположен на хромосоме 19 человека в положении p13.12 (т.е. 19p13.12), содержит 2 интроны и 3 экзоны, а коды для Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) семейства родопсиноподобных рецепторов, подсемейство A14 (см. родопсиноподобные рецепторы # Подсемейство A14 ).^[7]

Выражение

Исследования на мышах, крысах и морских свинках обнаружили EP₁ Посланник РНК и белок экспрессируется в сосочковые собирательные протоки почки, в почках, легких, желудке, таламусе и в ганглии задних корешков нейроны, а также несколько Центральная нервная система места.^[8] Однако выражение EP₁ У людей его экспрессия более ограничена: EP₁ рецепторы были обнаружены у человека тучные клетки, легочные вены, кератиноциты, миометрий и гладкие мышцы толстой кишки.^[6][9]

Лиганды

Активирующие лиганды

Следующие стандартные простагландины обладают следующей относительной эффективностью связывания и активации EP:₁: PGE₂≥PGE1 >PGF2alpha >PGD2. Рецептор сродство связывания Константа диссоциации K_d (т.е. концентрация лиганда, необходимая для связывания с 50% доступного EP₁ рецепторов) составляет ~ 20 нМ, а PGE1 ~ 40 для рецептора мыши и ~ 25 нМ для PGE2 с рецептором человека.^[9][10]

Потому что PGE₂ активирует множество простаноидных рецепторов и имеет короткий период полураспада in vivo благодаря быстрому метаболизму в клетках посредством омега-окисление и бета-окисление], метаболически устойчивый EP₁-селективные активаторы полезны для изучения ЭП₁функция и может быть клинически полезным для лечения определенных заболеваний. Только один такой агонист, который обладает высокой селективностью при стимуляции ВП.₁ был синтезирован и идентифицирован, ONO-D1-OO4. Это соединение имеет K_я значение ингибирующего связывания (см. Биохимия # Аффинность связывания рецептора / лиганда ) 150 нМ по сравнению с 25 нМ для PGE₂ и поэтому в ~ 5 раз слабее, чем PGE₂.^[9]

Ингибирующие лиганды

SC51322 (К_я= 13,8 нМ), GW-848687 (K_я= 8,6 нМ), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 и несколько других синтетических соединений, приведенных в следующей цитируемой ссылке, являются селективными. конкурентные антагонисты для EP₁ которые использовались для исследований болезней человека на животных моделях. Карбацилин, 17-фенилтринор PGE₁, и несколько других протестированных соединений имеют двойную EP₁/ EP₃ антагонисты (большинство продаваемых антагонистов простаноидных рецепторов проявляют плохую рецепторную селективность).^[9]

Механизм активации клеток

Когда изначально привязан к PGE₂ или другой стимулирующий лиганд, EP₁ мобилизует G белки содержащий Альфа-субъединица Gq (Gαq / 11) -G бета-гамма комплекс. Эти две субъединицы, в свою очередь, стимулируют Фосфоинозитид-3-киназа путь, который повышает клеточный цитозольный Ca²⁺ уровни, тем самым регулируя Ca²⁺сигнальные пути чувствительных клеток, которые включают, среди прочего, те, которые способствуют активации определенных протеинкиназа C изоформы.^[6] Поскольку это повышение цитозольного Ca²⁺ может также сокращать мышечные клетки, EP₁ был классифицирован как сократительный тип простаноидных рецепторов. Активация протеинкиназ C отвечает фосфорилату и, таким образом, снижает чувствительность активированного EP.₁ рецептор (см. гомологичная десенсибилизация но может также снизить чувствительность к другим типам простаноидных и непростаноидных рецепторов (см. гетерологичная десенсибилизация ). Эти десенсибилизации ограничивают дальнейшее EP₁ активация рецепторов внутри клетки.^[6][10][11] Одновременно с мобилизацией этих путей активированный лигандом EP₁ стимулирует ERK, p38 митоген-активированные протеинкиназы и пути CREB, которые приводят к клеточным функциональным ответам.^[12]

Функция

Исследования с использованием животных, генетически модифицированных без EP₁ и дополнены исследованиями с использованием лечения EP₁ антагонисты и агонисты рецепторов указывают на то, что этот рецептор выполняет несколько функций. 1) Это посредник гипералгезия из-за EP1₁ рецепторы, расположенные в центральной нервной системе, но подавляющие восприятие боли из-за E₁ расположен на ганглии задних корешков нейроны у крыс. Таким образом, PGE₂ вызывает повышенное восприятие боли при введении в центральную нервную систему, но подавляет восприятие боли при системном введении^{[нужна цитата ]}; 2) Он способствует развитию рака толстой кишки у Азоксиметан -индуцированный и APC нокаут гена мышей. 3) Он способствует развитию гипертонии у мышей с диабетом и крыс со спонтанной гипертонией. 4) Он подавляет импульсивное поведение, вызванное стрессом, и социальную дисфункцию у мышей, подавляя активацию Дофаминовый рецептор D1 и Дофаминовый рецептор D2 сигнализация. 5) Это усиливает дифференциацию незафиксированных Т-клетка лимфоциты в Клетка Th1 фенотип и, таким образом, может способствовать развитию воспалительных, а не аллергических реакций на иммуностимуляцию у грызунов. Исследования с человеческими клетками показывают, что EP₁ выполняет аналогичную функцию в отношении Т-клеток. 6) Это может уменьшить проявление Транспортные белки натрия и глюкозы в апикальной мембране или клетках слизистой оболочки кишечника у грызунов.^{[6][12][13][14]} 7) Он может быть по-разному вовлечен в этиологию острых повреждений головного мозга. Фармакологическое ингибирование или генетическая делеция EP₁ рецептор оказывает положительное или вредное действие на грызунах, моделирующих неврологические расстройства, такие как ишемический приступ,^[15] эпилептический припадок,^[16] травма головного мозга, вызванная хирургическим вмешательством^[17] и травматическое повреждение мозга.^[18]

Клинические исследования

Антагонисты рецептора EP1 клинически изучались в первую очередь для лечения гипералгезия. Было разработано множество антагонистов EP, включая SC51332, GW-848687X, бензофурансодержащий препарат, который продемонстрировал некоторую эффективность при лечении различных гипералгезических синдромов на животных моделях. Еще не сообщалось, что ни один из них полезен для человека.^[9]

Смотрите также

• Рецепторы простагландина
• Простаноидные рецепторы
• Рецептор 2 простагландина E2 (EP2)
• Рецептор 3 простагландина E2 (EP3)
• Рецептор 4 простагландина E2 (EP4)
• Эйкозаноидный рецептор

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000160951 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000019464 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Entrez: рецептор 1 простагландина E PTGER1 (подтип EP1), 42 кДа».
6. Вудворд Д.Ф., Джонс Р.Л., Нарумия С. (сентябрь 2011 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXIII: классификация простаноидных рецепторов, обновление за 15 лет». Фармакологические обзоры. 63 (3): 471–538. Дои:10.1124 / пр.110.003517. PMID  21752876.
7. "Рецептор простагландина E 1 PTGER1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov.
8. Риччиотти Э., Фитцджеральд Г.А. (май 2011 г.). «Простагландины и воспаление». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 31 (5): 986–1000. Дои:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. ЧВК  3081099. PMID  21508345.
9. Маркович Т., Якопин Ž, Доленц М.С., Млинарич-Ращан I (январь 2017 г.). «Структурные особенности подтип-селективных модуляторов рецепторов EP». Открытие наркотиков сегодня. 22 (1): 57–71. Дои:10.1016 / j.drudis.2016.08.003. PMID  27506873.
10. Нарумия С., Сугимото Ю., Ушикуби Ф. (октябрь 1999 г.). «Простаноидные рецепторы: структура, свойства и функции». Физиологические обзоры. 79 (4): 1193–226. Дои:10.1152 / Physrev.1999.79.4.1193. PMID  10508233.
11. Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). «Циклооксигеназные пути». Acta Biochimica Polonica. 61 (4): 639–49. Дои:10.18388 / abp.2014_1825. PMID  25343148.
12. Морено Дж. Дж. (Декабрь 2016 г.). «Эйкозаноидные рецепторы: мишени для лечения нарушенного гомеостаза кишечного эпителия». Европейский журнал фармакологии. 796: 7–19. Дои:10.1016 / j.ejphar.2016.12.004. PMID  27940058. S2CID  1513449.
13. Мацуока Т., Нарумия С. (август 2008 г.). «Роль простаноидов в поведении при инфекциях и болезнях». Журнал инфекций и химиотерапии. 14 (4): 270–8. Дои:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID  18709530. S2CID  207058745.
14. Мацуока Т., Нарумия С. (сентябрь 2007 г.). «Передача сигналов рецептора простагландина при болезни». Журнал ScienceWorld. 7: 1329–47. Дои:10.1100 / tsw.2007.182. ЧВК  5901339. PMID  17767353.
15. Кавано Т., Анратер Дж., Чжоу П., Пак Л., Ван Г., Фрис К.А., Кунц А., Чо С., Орио М., Иадекола С. (февраль 2006 г.). «Рецепторы простагландина E2 EP1: нижестоящие эффекторы нейротоксичности COX-2». Природа Медицина. 12 (2): 225–9. Дои:10,1038 / нм 1362. PMID  16432513. S2CID  33649705.
16. Фишборн С.В., Серенсен Дж., Почка Х. (сентябрь 2010 г.). «Нацеливание на рецептор простагландина E2 EP1 и циклооксигеназу-2 в модели киндлинга миндалины у мышей». Исследования эпилепсии. 91 (1): 57–65. Дои:10.1016 / j.eplepsyres.2010.06.012. PMID  20655707. S2CID  36191106.
17. Хатиби Н.Х., Джадхав В., Матус Б., Фатхали Н., Мартин Р., Эпплгейт Р., Тан Дж., Чжан Дж. Х. (2011). «Ингибирование рецептора простагландина E2 EP1 не обеспечивает нейропротекции у мышей с хирургическим вмешательством в мозг». Acta Neurochirurgica. Добавка. Acta Neurochirurgica Supplementum. 111: 277–81. Дои:10.1007/978-3-7091-0693-8_46. ISBN  978-3-7091-0692-1. ЧВК  3569069. PMID  21725768.
18. Глушаков А.В., Фазал Дж.А., Нарумия С., Доре С. (2014). «Роль рецептора простагландина E2 EP1 в черепно-мозговой травме». PLOS ONE. 9 (11): e113689. Дои:10.1371 / journal.pone.0113689. ЧВК  4245217. PMID  25426930.

дальнейшее чтение

• Коулман Р.А., Смит В.Л., Нарумия С. (июнь 1994 г.). «Классификация простаноидных рецепторов Международного союза фармакологии: свойства, распределение и структура рецепторов и их подтипов». Фармакологические обзоры. 46 (2): 205–29. PMID  7938166.
• Ли Т.Й., Ватанабэ Ю. (май 1975 г.). «Нелинейная регрессионная модель применительно к сравнению осевых углов электрокардиографических систем». Японский журнал сердца. 16 (3): 243–56. Дои:10.1536 / ihj.16.243. PMID  1160156.
• Дункан А.М., Андерсон Л.Л., Функ CD, Абрамовиц М., Адам М. (февраль 1995 г.). «Хромосомная локализация семейства генов простаноидных рецепторов человека». Геномика. 25 (3): 740–2. Дои:10.1016 / 0888-7543 (95) 80022-E. PMID  7759114.
• Funk CD, Furci L, FitzGerald GA, Grygorczyk R, Rochette C, Bayne MA, Abramovitz M, Adam M, Metters KM (декабрь 1993 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК для подтипа EP1 рецептора простагландина E человека». Журнал биологической химии. 268 (35): 26767–72. PMID  8253813.
• Курихара Й, Эндо Х, Кондо Х (январь 2001 г.). «Индукция IL-6 через подтип EP3 рецептора простагландина E в адъювантно-артритных синовиальных клетках». Исследование воспаления. 50 (1): 1–5. Дои:10.1007 / с000110050716. PMID  11235015. S2CID  21908528.
• Киверис А., Марушак Э., Сенчина М. (март 2002 г.). «Оптимизация выделения РНК из тканей глаза человека и анализ экспрессии мРНК простаноидного рецептора с использованием ОТ-ПЦР». Молекулярное зрение. 8: 51–8. PMID  11951086.
• Мацуока Й, Фуруясики Т, Бито Х, Ушикуби Ф, Танака Й, Кобаяши Т, Муро С., Сато Н., Каяхара Т, Хигаши М., Мидзогути А., Шичи Х, Фукуда Й, Накао К., Нарумия С. (апрель 2003 г.). «Нарушение ответа адренокортикотропного гормона на бактериальный эндотоксин у мышей, дефицитных по подтипам EP1 и EP3 рецептора простагландина E». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (7): 4132–7. Дои:10.1073 / pnas.0633341100. ЧВК  153060. PMID  12642666.
• Ричардс Дж. А., Брюггемайер Р. В. (июнь 2003 г.). «Простагландин E2 регулирует активность и экспрессию ароматазы в стромальных клетках жировой ткани человека посредством двух различных подтипов рецепторов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 88 (6): 2810–6. Дои:10.1210 / jc.2002-021475. PMID  12788892.
• Китамура Т., Ито М., Нода Т., Тани К., Кобаяши М., Маруяма Т., Кобаяши К., Охучида С., Сугимура Т., Вакабаяси К. (июль 2003 г.). «Комбинированное действие антагонистов подтипа EP1 и подтипа EP4 рецептора простагландина E на онкогенез кишечника у мышей с нокаутом гена аденоматозного полипоза coli». Наука о раке. 94 (7): 618–21. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01492.x. PMID  12841871. S2CID  9202306.
• Морленд РБ, Ким Н., Нехра А., Гольдштейн И., Трейш А. (октябрь 2003 г.). «Функциональные рецепторы простагландина E (EP) в пещеристом теле полового члена человека». Международный журнал исследований импотенции. 15 (5): 362–8. Дои:10.1038 / sj.ijir.3901042. PMID  14562138.
• Су Дж.Л., Ши Дж.Й., Йен М.Л., Дженг Ю.М., Чанг С.К., Се Ц.Й., Вей Л.Х., Янг П.С., Куо М.Л. (январь 2004 г.). «Циклооксигеназа-2 индуцирует EP1- и HER-2 / Neu-зависимую регуляцию фактора роста эндотелия сосудов-C: новый механизм лимфангиогенеза при аденокарциноме легких». Исследования рака. 64 (2): 554–64. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-1301. PMID  14744769.
• Ву Т, Ву Х, Ван Дж, Ван Дж (март 2011 г.). «Экспрессия и клеточная локализация циклооксигеназ и простагландин Е-синтаз в геморрагическом мозге». Журнал нейровоспаления. 8: 22. Дои:10.1186/1742-2094-8-22. ЧВК  3062590. PMID  21385433.
• Хан Ч., Ву Т (июнь 2005 г.). «Происходящий из циклооксигеназы-2 простагландин E2 способствует росту и инвазии клеток холангиокарциномы человека посредством опосредованной рецептором EP1 активации рецептора эпидермального фактора роста и Akt». Журнал биологической химии. 280 (25): 24053–63. Дои:10.1074 / jbc.M500562200. PMID  15855163.
• Никола С., Тимошенко А.В., Диксон С.Дж., Лала П.К., Чакраборти С. (август 2005 г.). «Опосредованная рецептором EP1 миграция вневорсинчатого трофобласта человека в первом триместре беременности: роль внутриклеточного кальция и кальпаина». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 90 (8): 4736–46. Дои:10.1210 / jc.2005-0413. PMID  15886234.
• Хан Ч., Михалопулос Г.К., Ву Т. (апрель 2006 г.). «Рецептор EP1 простагландина E2 трансактивирует тирозинкиназы рецептора EGFR / MET и усиливает инвазивность в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека». Журнал клеточной физиологии. 207 (1): 261–70. Дои:10.1002 / jcp.20560. PMID  16331686. S2CID  8550461.
• Дурренбергер П.Ф., Фейсер П., Казула М.А., Иянгоу Ю., Грей Р.А., Чессел И.П., Дэй, Северная Каролина, Коллинз С.Д., Бингхэм С., Уилсон А.В., Эллиот Д., Берч Р., Ананд П. (январь 2006 г.). «Простаноидный рецептор EP1 и Cox-2 в поврежденных нервах человека и модель повреждения нерва на крысах: исследование с течением времени». BMC Neurology. 6: 1. Дои:10.1186/1471-2377-6-1. ЧВК  1361784. PMID  16393343.
• Чжао Х, Ву Т, Чанг К.Ф., Ву Х, Хань Х, Ли Кью, Гао И, Ли Кью, Хоу З, Маруяма Т., Чжан Дж, Ван Дж (май 2015 г.). «Токсическая роль рецептора простагландина E2 EP1 после внутримозгового кровоизлияния у мышей». Мозг, поведение и иммунитет. 46: 293–310. Дои:10.1016 / j.bbi.2015.02.011. ЧВК  4422065. PMID  25697396.
• McGraw DW, Mihlbachler KA, Schwarb MR, Rahman FF, Small KM, Almoosa KF, Liggett SB (май 2006 г.). «Рецепторы простагландина-EP1 гладких мышц дыхательных путей напрямую модулируют бета2-адренорецепторы в рамках уникального гетеродимерного комплекса». Журнал клинических исследований. 116 (5): 1400–9. Дои:10.1172 / JCI25840. ЧВК  1451203. PMID  16670773.
• Хорита Х., Курода Э., Хатисуга Т., Кашимура М., Ямасита У. (июль 2007 г.). «Индукция продукции простагландина E2 фактором ингибирования лейкемии способствует миграции клеточной линии вневорсинчатого трофобласта в первом триместре, HTR-8 / SVneo». Репродукция человека. 22 (7): 1801–9. Дои:10.1093 / humrep / dem125. PMID  17525067.

внешняя ссылка

• "Простаноидные рецепторы: EP₁". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.