Рецептор простагландина DP1 - Prostaglandin DP1 receptor

ПТГДР
Идентификаторы
ПсевдонимыПТГДР, AS1, ASRT1, DP, DP1, PTGDR1, рецептор простагландина D2 (DP), рецептор простагландина D2
Внешние идентификаторыOMIM: 604687 MGI: 102966 ГомолоГен: 736 Генные карты: ПТГДР
Расположение гена (человек)
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человек)[1]
Хромосома 14 (человек)
Геномное расположение PTGDR
Геномное расположение PTGDR
Группа14q22.1Начните52,267,698 бп[1]
Конец52,276,724 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PTGDR 215894 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

5729

19214

Ансамбль

ENSG00000168229

ENSMUSG00000071489

UniProt

Q13258

P70263

RefSeq (мРНК)

NM_000953
NM_001281469

NM_008962

RefSeq (белок)

NP_000944
NP_001268398

NP_032988

Расположение (UCSC)Chr 14: 52.27 - 52.28 МбChr 14: 44,85 - 44,86 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В Простагландин D2 рецептор 1 (DP1), а Рецептор, связанный с G-белком закодировано PTGDR1 ген (также называемый ПТГДР), в первую очередь является рецептором простагландин D2 (PGD2).[5] Рецептор входит в состав Рецепторы простагландина принадлежащий к Подсемейство A14 родопсиноподобных рецепторов. Активация DP1 PGD2 или другим родственником рецепторные лиганды ассоциируется с различными физиологическими и патологическими реакциями на животных моделях.

Ген

В PTGDR1 Ген расположен на хромосоме 14 в положении q22.1 (т.е. 14q22.1), хромосомном локусе, связанном с астмой и другими аллергическими заболеваниями.[6] PTGDR1, состоящий из 4 интроны и 5 экзоны, кодирует ~ 44 килодальтон белка, но также несколько альтернативных вариантов сплайсинга транскриптов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5729 ).

Выражение

DP1 экспрессируется в основном клетками, участвующими в опосредовании аллергических и воспалительных реакций, то есть людьми и грызунами. тучные клетки, базофилы, и эозинофилы, Клетки Th2, и дендритные клетки, и клетками, участвующими в этих реакциях, то есть дыхательными путями человека и / или грызунов. эпителиальные клетки, сосудистый эндотелий, секретирующие слизь бокаловидные клетки в слизистой оболочке носа и толстой кишки, и серозная железа клетки носа.[7][8] Белок DP1 экспрессируется в плаценте и семенниках мыши.[9] и мРНК стенограммы также были обнаружены в мозговые оболочки из мозг мыши по нескольким отчетам и по отдельным отчетам в мозговых оболочках крыс, а также с помощью мыши таламус, гиппокамп, мозжечок, мозговой ствол, и сетчатка.[10][11]

Лиганды

Активирующие лиганды

PGD2 связывается и активирует DP1 в ​​концентрациях от 0,5 до 1. наномолярный ассортимент. Относительная эффективность связывания и активации DP1 для следующих простаноиды являются: PGD2 >>PGE2 >Простагландин F2альфа >PGI2 =тромбоксан А2 при этом PGD2 более чем в 100 раз более эффективен, чем PGE2, в связывании и стимуляции DP1. (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). PDJ2, Δ12-PDJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, которые быстро образуются in vitro и in vivo как неферментативные перегруппировки PGD2 (см. Циклопентеноновые простагландины ), также связываются и активируют DP1, причем PDJ2 делает это почти так же эффективно, как PDG2, а последние два PGJ делают это в 100 раз и в 300 раз менее эффективно, чем PDG2.[12][13] Другие соединения, например Были синтезированы L-644,698, BW 245C, BW A868C и ZK 110841, которые оказались примерно такими же эффективными, как PGD2 в связывании и стимулировании DP1, и использовались для изучения функции этого рецептора.[12]Наркотик Трепростинил является лигандом с высоким сродством и мощным активатором не только DP1, но и двух других простаноидных рецепторов, EP2 и IP.[14]

Ингибирующие лиганды

Аспипрант (S-555739) и Ларопипрант избирательны антагонисты рецепторов DP1, тогда как Видупипрант является антагонистом рецепторов как DP1, так и DP2.[15]

Механизмы активации клеток

Среди 8 простаноидных рецепторов человека DP1 вместе с IP, EP2, и EP4, классифицируются как простаноидные рецепторы релаксантов; каждый, включая DP1, является G-белковые рецепторы это работает путем активации G-S белки что, в свою очередь, увеличивает сотовую лагерь уровней, тем самым мобилизуя Циклический аденозинмонофосфат -активированный клеточная сигнализация пути, регулирующие функцию клеток.[7][16] Активация DP1 также вызывает мобилизацию кальция в HEK293 клетки трансфицированы этим рецептором. Это происходит с помощью механизма, не зависящего от Инозитол трифосфат сигнализация;[9][11] Активированный лигандом DP1 также мобилизует G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 2 (GRK2, также известный как β-адренорецепторная киназа 2 [BARK1]) и арестовать 2 (также известный как Аррестин бета 1 [ARRB1]). Эти агенты действуют, отделяя DP1 от его G-белков и усваиваясь в процессе, который ограничивает время жизни активации клеток DP1 в ​​процессе, называемом гомологичная десенсибилизация.[17] Активация протеинкиназа Cs аналогичным образом запускает DP1 для отделения от белков G и интернализации, хотя в модельных исследованиях не было показано, что DP1 вызывает активацию PKC (см. Функция протеинкиназы C # ).[17]

мероприятия

Аллергия

Исследования тканей

Исследования на мышах, а также на тканях и клетках человека показывают, что стимуляция DP1 имеет множество проаллергических эффектов. Активация DP1 блокирует производство интерлейкин 12 от дендритные клетки; это искажает развитие наивных Т-лимфоциты к Th-2, а не к клеткам-помощникам Th-1, и тем самым способствует скорее аллергическим, чем неаллергическим воспалительным реакциям (см. Т-хелперные клетки № Th1 / Th2 Модель для хелперных Т-клеток и Т-хелперная клетка # Ограничения модели Th1 / Th2. Активация DH1 также способствует аллергическим реакциям, подавляя функцию естественные клетки-киллеры, продлевая выживание эозинофилы, и стимуляция созревания кожных тучная клетка.[18][19]

Исследования на животных

Исследования экспериментально индуцированных аллергических реакций у животных дополнительно указывают на участие DP1 в ​​аллергии. DP1 нокаут гена и / или ингибирование DP1 посредством антагонисты рецепторов заметно уменьшает воспаление дыхательных путей, непроходимость, гиперчувствительность и проаллергенность цитокин и хемокин продуцирования на мышиной модели астмы, индуцированной овальбумином, а также аллергических симптомов на модели аллергической конъюнктивит, ринит и астма.[7][8] Введение PGD2 в кожу крыс или в глаза кроликов вызывает местные симптомы аллергии. Считается, но еще не доказано, что эти реакции опосредуются активацией DP1.[8] Однако, в отличие от этих результатов, активация DP1 интратрахальным введением селективного активатора DP1 активировала DP1 на дендритных клетках для подавления аллергического воспаления дыхательных путей за счет увеличения количества Foxp3 + CD4 +] [регуляторных Т-клеток].[20] Кроме того, активация DP1 снижает эозинофилию при аллергическом воспалении и блокирует антигенпредставление. ячейка Лангерганса функции у мышей.[21] Эти результаты предполагают, что DP1 может стимулировать или подавлять аллергические реакции в зависимости от тестируемой модели на животных и, возможно, типа исследуемой аллергической реакции.

Исследования на людях

Ингаляционное заражение людей аллергенами вызывает повышение уровня PGD2 в их организме. Бронхоальвеолярный лаваж жидкости. Кроме того, введение PGD2 в нос или кожу добровольцев вызывает местные симптомы аллергии, а вдыхание PGD2 астматикам вызывает сужение дыхательных путей, а также усиление реакции сужения дыхательных путей.[8] Эти реакции, аналогичные реакциям, полученным в исследованиях на животных, могут быть опосредованы DP1.

Центральная нервная система

PGD2 является наиболее распространенным простаноидом в головном мозге человека и других млекопитающих, а рецепторы DP1 расположены на Арахноидальная оболочка трабекулярные клетки в базальном переднем мозге мыши. Путь PGD2-DP1 участвует в регуляции не-быстрое движение глаз во сне у грызунов: инфузия PGD2 в боковой желудочек мышей или в мозг крыс вызывает увеличение количества сна с медленным движением глаз у животных дикого типа (WT), но не у животных с дефицитом DP1. Эта индукция сна, по-видимому, включает DP1-зависимую стимуляцию аденозин формирование и последующее моделирование Аденозиновый рецептор A2A аденозином.[22][23] У людей генетический вариант ADA, связанный со сниженным метаболизмом аденозина в инозин, вызывает глубокий сон и SWA во время сна. Эти исследования показывают, что DP1 играет аналогичную роль во сне человека.[23]

Легочная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия, ВОЗ группа 1 (см. Легочная гипертензия # Причины ) у людей, которых обычно лечат специфическими вазодилататорами легочной артерии, которые увеличивают выживаемость, такими как миметики простациклина I2 (PGI2), включая Трепростинил, эпопростанол, Илопрост, и берапрост. Недавние исследования показали, что DP1, а также рецепторный белок PGI2 экспрессируются в легочных артериях и венах человека; что трепростинил, но не илопрост, вызывал релаксацию легочной вены, частично действуя через DP1 в ​​инсолированных препаратах легочных сосудов человека; и что действие трепростинила на DP1 в ​​легочных венах человека может способствовать его терапевтической эффективности при первичной легочной гипертензии.[24]

Размножение

Исследования на самцах мышей показывают, что активация DP1 вызывает транслокацию SOX9 в ядро, тем самым сигнализируя о созревании Клетки Сертоли и эмбриональный гонады. Нарушение этой цепи, активируемой DP1, приводит к нарушению созревания мужских репродуктивных органов, таких как Крипторхизм (то есть нарушение опускания семенников в мошонку) у мышей и, как предполагается, может также происходить у людей.[9]

Геномические исследования

Человек Геномика исследования связаны Однонуклеотидный полиморфизм варианты с повышенной частотой аллергических заболеваний. Исследования в двух разных популяциях подтвердили ассоциацию между вариантами -549T> C, -441C> T и -197T> C, а исследование в одной популяции связывало вариацию -613C> T с увеличением случаев носовой полипоз, астма и / или чувствительность к аспирину; Варианты -197T> C и -613 C> T также были связаны с повышенной частотой аллергических реакций на пыльцу и клещей. Одно популяционное исследование связывало вариант -731A> C, а исследования в двух разных популяциях связывали вариант 6651C> T с повышенной частотой астмы и / или гиперреактивности бронхов. Внутренние варианты rs17831675, rs17831682 и rs58004654 (теперь называемые rs7709505) были связаны с повышенной заболеваемостью астмой в исследованиях отдельных популяций.[25] Метаанализ -549 C / T, -441 C / T и -197 C / T показал, что из этих трех вариантов только -549 C / T вызывает у европейцев восприимчивость к астме и что эта восприимчивость ограничивается взрослыми.[6]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000168229 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000071489 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: рецептор простагландина D2 (DP) PTGDR».
  6. ^ а б Ли Й.Х., Чхве SJ, Джи ДжейДи, Сон Г.Г. (2013). «Полиморфизм PTGDR и склонность к астме: метаанализ». Отчеты по молекулярной биологии. 40 (3): 2195–203. Дои:10.1007 / s11033-012-2280-х. PMID  23192614.
  7. ^ а б c Мацуока Т., Нарумия С. (2007). «Передача сигналов рецептора простагландина при болезни». Журнал ScienceWorld. 7: 1329–47. Дои:10.1100 / tsw.2007.182. ЧВК  5901339. PMID  17767353.
  8. ^ а б c d Клаар Д., Hartert TV, Peebles RS (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме». Экспертный обзор респираторной медицины. 9 (1): 55–72. Дои:10.1586/17476348.2015.992783. ЧВК  4380345. PMID  25541289.
  9. ^ а б c Росситто М, Уджан С., Пулат Ф, Бойзе-Бонхуре Б (2015). «Множественные роли сигнального пути простагландина D2 в репродукции». Репродукция (Кембридж, Англия). 149 (1): R49–58. Дои:10.1530 / REP-14-0381. PMID  25269616.
  10. ^ Ягами Т., Кома Х, Ямамото Ю. (2016). «Патофизиологические роли циклооксигеназ и простагландинов в центральной нервной системе». Молекулярная нейробиология. 53 (7): 4754–71. Дои:10.1007 / s12035-015-9355-3. PMID  26328537.
  11. ^ а б Бой Й., Сойер Н., Слипец Д.М., Меттерс К.М., Абрамовиц М. (1995). «Молекулярное клонирование и характеристика простаноидного рецептора DP человека». Журнал биологической химии. 270 (32): 18910–6. Дои:10.1074 / jbc.270.32.18910. PMID  7642548.
  12. ^ а б Райт Д.Х., Меттерс К.М., Абрамовиц М., Форд-Хатчинсон А.В. (1998). «Характеристика рекомбинантного простаноидного рецептора DP человека и идентификация L-644 698, нового селективного агониста DP». Британский журнал фармакологии. 123 (7): 1317–24. Дои:10.1038 / sj.bjp.0701708. ЧВК  1565289. PMID  9579725.
  13. ^ Страус Д.С., Стекло СК (2001). «Циклопентеноновые простагландины: новое понимание биологической активности и клеточных мишеней». Обзоры медицинских исследований. 21 (3): 185–210. Дои:10.1002 / med.1006.abs. PMID  11301410.
  14. ^ Кумар П., Тудиум Э, Лалиберте К., Заккарделли Д., Нельсен А. (2016). «Всесторонний обзор фармакокинетики трепростинила с помощью четырех способов введения». Клиническая фармакокинетика. 55 (12): 1495–1505. Дои:10.1007 / s40262-016-0409-0. ЧВК  5107196. PMID  27286723.
  15. ^ Норман П. (январь 2014 г.). «Обновленная информация о статусе антагонистов рецепторов DP2; от подтверждения концепции через клинические неудачи до многообещающих новых лекарств». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 23 (1): 55–66. Дои:10.1517/13543784.2013.839658. PMID  24073896.
  16. ^ Кобейси Ф.Х., Доре С., Шафик Ахмад А. (2015). «Цитопротекторная роль рецептора простагландина D2 DP1 в ​​отношении нейронального повреждения после острой эксайтотоксичности и церебральной ишемии». PMID  26269890. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  17. ^ а б Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). «Циклооксигеназные пути». Acta Biochimica Polonica. 61 (4): 639–49. Дои:10.18388 / abp.2014_1825. PMID  25343148.
  18. ^ Огума Т., Асано К., Ишизака А. (2008). «Роль простагландина D (2) и его рецепторов в патофизиологии астмы». Allergology International. 57 (4): 307–12. Дои:10.2332 / аллерголинт.08-RAI-0033. PMID  18946232.
  19. ^ Ходжох Х, Иназуми Т., Цучия С., Сугимото Ю. (2014). «Простаноидные рецепторы и острое воспаление кожи». Биохимия. 107 Pt A: 78–81. Дои:10.1016 / j.biochi.2014.08.010. PMID  25179301.
  20. ^ Кагава С., Фукунага К., Огума Т., Сузуки Ю., Сиоми Т., Саяма К., Кимура Т., Хираи Х., Нагата К., Накамура М., Асано К. (2011). «Роль рецептора простагландина D2 CRTH2 в устойчивом накоплении эозинофилов в дыхательных путях мышей с хронической астмой». Международный архив аллергии и иммунологии. 155 Дополнение 1: 6–11. Дои:10.1159/000327257. PMID  21646789.
  21. ^ Риччиотти Э., Фитцджеральд Г.А. (2011). «Простагландины и воспаление». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 31 (5): 986–1000. Дои:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. ЧВК  3081099. PMID  21508345.
  22. ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2008). «Роль простаноидов в заражении A2AR и болезненном поведении». Журнал инфекций и химиотерапии. 14 (4): 270–8. Дои:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID  18709530.
  23. ^ а б Хуанг З.Л., Чжан З., Цюй В.М. (2014). «Роль аденозина и его рецепторов в регуляции сна и бодрствования». Международный обзор нейробиологии. 119: 349–71. Дои:10.1016 / B978-0-12-801022-8.00014-3. PMID  25175972.
  24. ^ Беняхиа К., Букаис К., Гомес И., Сильверстайн А., Клапп Л., Фабр А., Данель С., Лешеш Г., Лонгруа Д., Норел Х (2013). «Сравнительное исследование миметиков PGI2, используемых в клинике на вазорелаксацию легочных артерий и вен человека, роль DP-рецептора». Простагландины и другие липидные медиаторы. 107: 48–55. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2013.07.001. PMID  23850788.
  25. ^ Ферре С (2015). «Гетеротетрамер GPCR: вызов классической фармакологии». Тенденции в фармакологических науках. 36 (3): 145–52. Дои:10.1016 / j.tips.2015.01.002. ЧВК  4357316. PMID  25704194.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.