Белок, связывающий гормон роста - Growth hormone-binding protein - Wikipedia

рецептор гормона роста
Идентификаторы
СимволGHR
Ген NCBI2690
HGNC4263
OMIM600946
RefSeqNM_000163
UniProtP10912
Прочие данные
LocusChr. 5 p13-p12

Белок, связывающий гормон роста (GHBP) является разрешимым белок-носитель за гормон роста (GH).[1] Функция GHBP пока неизвестна.[2][3] Текущие исследования показывают, что этот белок связан с регуляцией поступления гормона роста в систему кровообращения, а также с функцией рецептора гормона роста.[4]

Выражение

У человека GHBP образуется посттрансляционная модификация после полной транскрипции и перевода рецептор гормона роста (GHR) в рецепторный белок клеточной поверхности. Ген, кодирующий GHR (и, по сути, GHBP), находится на Хромосома 5.[5] Предшественник информационная РНК (мРНК) из полного гена сначала транскрибируется, а затем сплайсируется для кодирования полного рецепторного белка. Эта зрелая мРНК состоит из экзоны. Экзоны - это участки генов ДНК, кодирующие пептид, которые остаются в транскрипте после сращивание и во время созревания мРНК. Транскрипт мРНК кодирует рецепторный белок, который состоит из трех отдельных частей: внутриклеточного домена, трансмембранного домена и внеклеточного домена.[6] В частности, часть экзона 2 и экзонов 3-7 гена GHR будет транслироваться в аминокислоты, которые составляют внеклеточный домен GHR. Этот внеклеточный домен физически связывает GH во взаимодействии рецептор-лиганд.[4]

"Рецепторное высвобождение эктодомена" - фермент, превращающий альфа-фактор некроза опухоли (T.A.C.E.), протеолитически отщепляет внеклеточный домен (два) рецептора (ов) гормона роста с высвобождением растворимого белка-носителя, связывающего гормон роста. По материалам Fisker.[7]

Отклонение рецепторного эктодомена

Когда внеклеточный домен GHR протеолитически расщепляется (см .: протеолитическое расщепление ) от остальной части рецепторного белка внеклеточный домен высвобождается в виде водорастворимого белка-носителя GHBP.[8] Как только внеклеточный домен, полипептид состоит из 246 аминокислот.[4] и имеет размер примерно 60 кДа.[9] Этот процесс расщепления называется «отщеплением рецепторного эктодомена».[10] У людей и кроликов альфа-превращающий фермент фактор некроза опухоли (T.A.C.E.), как предполагается, играет значительную роль в посттрансляционной процессинговой активности, которая избавляет GHBP от GHR.[11][12] Исследования показывают, что эта активность в первую очередь происходит в печени.[13] Когда гормон роста связан с двумя димеризованными рецепторами GH, активность выделения ингибируется. Это происходит потому, что когда лиганд связывается с рецепторами, в них происходит конформационное изменение, которое потенциально блокирует протеолитическую активность T.A.C.E.[12][14]

Альтернативная сварка

Исследования показали, что у людей альтернативное сращивание гена GHR может привести к увеличению скорости протеолиза. Например, делеция в мРНК, которая кодирует часть трансмембранного домена белка эффективно приводит к не-трансляции внутриклеточного домена за счет наличия остановки кодон.[15] Эта усеченная версия GHR чаще расщепляется на GHBP и потенциально может объяснить причину увеличения концентрации GHBP, присутствующей в некоторых тканях.[16]

В моделях мышей и крыс внеклеточный домен формируется в первую очередь путем альтернативного сплайсинга мРНК предшественника GHR с образованием зрелого транскрипта, который транслирует только GHBP. Эти животные потенциально могут выделять GHBP также посредством посттрансляционной модификации, хотя эта активность минимальна.[12][17]

Функция

Два белка, связывающих гормон роста (синий, розовый), в соотношении два к одному с гормоном роста (зеленый). Источник: PDB 1HWG

Полностью охарактеризованные физиологические последствия связывания GHBP GH в настоящее время неизвестны.[18]

Стехиометрия связывания

GHBP и GHR связывают гормон роста с помощью С-конца лиганда дисульфидные мостики. В GH два дисульфидных мостика связывают четыре альфа-спирали, и эти спирали непосредственно контактируют с внеклеточным доменом GHR.[19] Две молекулы рецептора пре-димеризуются при связывании GH, поэтому он всегда связывается в соотношении 1: 2.[20] Анализы показывают, что гормон роста и связывающий белок гормона роста образуют природный комплекс в соотношении 1: 1 для транспортировки и сохранения лиганда через кровоток.[21][22] Однако некоторые источники показали, что высокая физиологическая концентрация GHBP приводит к соотношению 1: 2.[23][24] Когда цистеиновые аминокислоты в GHBP мутируют и дисульфидные мостики разрушаются, стабильность лиганда для связывания с активным сайтом GHBP значительно снижается.[25]

Активация

Белок, связывающий гормон роста (синий) в соотношении один к одному с модифицированным гормоном роста (зеленый). Источник: PDB 1HWH

Скорость клиренса, или скорость расщепления белка-носителя, для одного GHBP намного выше, чем когда он связан со своим лигандом.[4] Кроме того, в современной литературе представлены доказательства того, что белок-носитель продлевает период полужизни гормона роста за счет его связывания с лигандом.[26] Можно сделать вывод об одной цели GHBP: поддерживать уровень GH в крови, поскольку примерно половина его концентрации находится в комплексе с GHBP.[27] Тем не менее, это может быть сбито с толку тем фактом, что связывание GH с GHBP предотвращает связывание лиганда с GHR и, в конечном итоге, протеолитическую активность.[28] Другая функция заключается в том, что GHBP демонстрирует конкурентное ингибирование GH против рецептора GHR.[13]

Исследования проливают свет на другой аспект физиологической роли GHBP: активность протеолитического расщепления, которая формирует GHBP, в конечном итоге регулирует производство GHR как у людей, так и у крыс.[14][29] Если концентрация GHBP низкая, значит, экспрессия GHR высока. И наоборот, высокие уровни белка GHBP показывают отрицательную корреляцию с уровнями экспрессии рецепторов гормона роста.[13][30]

Изоформы

Экзон 3

Исследования выявили изоформу GHBP, которая существует из-за полиморфизма гена или переменной экспрессии аллель. Эти изоформы различаются в зависимости от того, включает ли внеклеточный домен GHR аминокислоты, кодируемые экзоном 3 - экзон 3 либо сохранен (доминантный), либо сплайсирован (рецессивный).[31] Как люди диплоид, они могут быть генотипированы как гомозиготные доминантные (две копии аллеля сохраняют экзон 3), гетерозиготные (одна копия с экзоном 3 и одна без) или гомозиготная рецессивная (две копии аллеля без экзона 3).[32] Исследования показали, что две изоформы могут сосуществовать как димеризованные рецепторы GH, как E3 + / E3 +, E3 + / E3- или E3- / E3-.[31]

Кроме того, обе изоформы существуют в крови как GHBP. Однако у них могут быть отдельные функции, которые плохо понимаются. Присутствие или отсутствие экзона 3 у людей индивидуально, но одно исследование предполагает, что пол может играть роль в этом вариабельном сплайсинге, поскольку у женщин было показано, что у самок более высокие уровни GHBP с удаленным экзоном 3 в крови.[33] Эволюционная причина экспрессии вариабельного GHBP экзона-3 четко не определена, и не было показано, что изоформы в крови различаются по аффинности GH, что необычно для изоформы, у которой отсутствует весь экзон.[34]

Рекомендации

  1. ^ Бауманн Г. (декабрь 2002 г.). «Белок, связывающий гормон роста. Растворимый рецептор гормона роста». Минерва Эндокринологика. 27 (4): 265–76. PMID  12511849.
  2. ^ Бауманн Г., Столар М.В., Амбурн К., Барсано С.П., ДеВриз Британская Колумбия (январь 1986 г.). «Специфический белок, связывающий гормон роста в плазме крови человека: начальная характеристика». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 62 (1): 134–41. Дои:10.1210 / jcem-62-1-134. PMID  3940261.
  3. ^ Бауманн Г (1999). «Белки, связывающие гормон роста». В Bengtsson B (ред.). Гормон роста. Эндокринные обновления. 4. Springer. С. 37–57. Дои:10.1007/978-1-4615-5163-8_3. ISBN  978-1-4613-7351-3.
  4. ^ а б c d Шильбах К., Бидлингмайер М. (2015). «Белок, связывающий гормон роста - физиологические и аналитические аспекты». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм. 29 (5): 671–83. Дои:10.1016 / j.beem.2015.06.004. PMID  26522453.
  5. ^ Бартон Д.Е., Фоллмер Б.Е., Вуд В.И., Франк У. (1989). «Хромосомное картирование гена рецептора гормона роста у человека и мыши». Цитогенетика и клеточная генетика. 50 (2–3): 137–41. Дои:10.1159/000132743. PMID  2776481.
  6. ^ «Рецептор гормона роста GHR [Homo sapiens (человек)]». NCBI.
  7. ^ Fisker S (февраль 2006 г.). «Физиология и патофизиология белка, связывающего гормон роста: методологические и клинические аспекты». Исследования гормона роста и IGF. 16 (1): 1–28. Дои:10.1016 / j.ghir.2005.11.001. PMID  16359897.
  8. ^ Леунг Д.В., Спенсер С.А., Качианес Г., Хаммондс Р.Г., Коллинз С., Хензель В.Дж., Барнард Р., Уотерс М.Дж., Вуд В.И. (1987). «Рецептор гормона роста и сывороточный связывающий белок: очистка, клонирование и экспрессия». Природа. 330 (6148): 537–43. Дои:10.1038 / 330537a0. PMID  2825030. S2CID  4370204.
  9. ^ Фискер С (2006). «Физиология и патофизиология белка, связывающего гормон роста: методологические и клинические аспекты». Исследования гормона роста и IGF. 16 (1): 1–28. Дои:10.1016 / j.ghir.2005.11.001. PMID  16359897.
  10. ^ Алеле Дж., Цзян Дж., Голдсмит Дж. Ф., Ян Х, Махешвари Х. Г., Блэк Р. А., Бауманн Дж., Франк С. Дж. (1998). «Блокада выделения рецептора гормона роста ингибитором металлопротеиназы». Эндокринология. 139 (4): 1927–35. Дои:10.1210 / endo.139.4.5906. PMID  9528979.
  11. ^ Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS , Пакстон Р.Дж., Марч С.Дж., Черретти Д.П. (1997). «Дезинтегрин металлопротеиназы, высвобождающий из клеток фактор некроза опухоли альфа». Природа. 385 (6618): 729–33. Дои:10.1038 / 385729a0. PMID  9034190. S2CID  4251053.
  12. ^ а б c Шантл Дж. А., Роза М., Ван Керкхоф П., Строус Дж. Дж. (Январь 2004 г.). «Рецептор гормона роста взаимодействует со своей шеддазой, ферментом, конвертирующим альфа-фактор некроза опухоли (ТАСЕ)». Биохимический журнал. 377 (Pt 2): 379–84. Дои:10.1042 / BJ20031321. ЧВК  1223864. PMID  14519102.
  13. ^ а б c Амит Т., Юдим МБ, Хохберг З. (2000). "Клинический обзор 112: Отражает ли связывающий белок гормона роста (GH) сыворотку функцию рецептора GH человека?". Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 85 (3): 927–32. Дои:10.1210 / jcem.85.3.6461. PMID  10720017.
  14. ^ а б Чжан И, Гуань Р., Цзян Дж., Копчик Дж. Дж., Блэк Р. А., Бауман Дж., Фрэнк С. Дж. (Июль 2001 г.). «Димеризация, вызванная гормоном роста (GH), ингибирует протеолиз рецептора GH, стимулируемый сложным эфиром форбола». Журнал биологической химии. 276 (27): 24565–73. Дои:10.1074 / jbc.M101281200. PMID  11309389.
  15. ^ Росс Р.Дж., Эспозито Н., Шен XY, Фон Лауэ С., Чу С.Л., Добсон П.Р., Postel-Vinay MC, Финидори Дж. (Март 1997 г.). «Короткая изоформа рецептора гормона роста человека действует как доминантно-отрицательный ингибитор полноразмерного рецептора и генерирует большие количества связывающего белка». Молекулярная эндокринология. 11 (3): 265–73. Дои:10.1210 / исправление.11.3.9901. PMID  9058373.
  16. ^ Иида К., Такахаши Ю., Кадзи Х, Нос О, Окимура Й, Абэ Х, Чихара К. (1998). «Синдром нечувствительности к гормону роста (GH) с высоким уровнем сывороточного GH-связывающего белка, вызванный гетерозиготной мутацией сайта сплайсинга гена рецептора GH, приводящей к отсутствию внутриклеточного домена». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 83 (2): 531–7. Дои:10.1210 / jcem.83.2.4601. PMID  9467570.
  17. ^ Эденс А., Саутхард Дж., Таламантес Ф (декабрь 1994 г.). «Мышиный гормон роста связывающий белок и транскрипты рецептора гормона роста получают из одного гена путем альтернативного сплайсинга». Эндокринология. 135 (6): 2802–5. Дои:10.1210 / эндо.135.6.7988474. PMID  7988474.
  18. ^ Postel-Vinay MC (1996). «Белки, связывающие гормон роста и пролактин: растворимые формы рецепторов». Гормональные исследования. 45 (3–5): 178–81. Дои:10.1159/000184783. PMID  8964579.
  19. ^ Граф Л., Борвендег Дж., Барат Э., Герман И., Патти А. (июль 1976 г.). «Реакционная способность и биологическое значение дисульфидных связей в гормоне роста человека». Письма FEBS. 66 (2): 233–7. Дои:10.1016 / 0014-5793 (76) 80511-X. PMID  955085. S2CID  32938660.
  20. ^ Брукс AJ, Уотерс MJ (сентябрь 2010 г.). «Рецептор гормона роста: механизм активации и клинические последствия». Обзоры природы. Эндокринология. 6 (9): 515–25. Дои:10.1038 / nrendo.2010.123. PMID  20664532. S2CID  23639819.
  21. ^ Сундстрём М., Лундквист Т., Рёдин Дж., Гибель Л. Б., Миллиган Д., Норстедт Г. (декабрь 1996 г.). «Кристаллическая структура мутанта-антагониста гормона роста человека, G120R, в комплексе с его рецептором с разрешением 2,9 A». Журнал биологической химии. 271 (50): 32197–203. Дои:10.1074 / jbc.271.50.32197. PMID  8943276.
  22. ^ Гудвилл D (2004). "Гормон роста". Банк данных белков RCSB. Дои:10.2210 / rcsb_pdb / mom_2004_4.
  23. ^ Бауманн Г., Лоуман Х. Б., Меркадо М., Уэллс Дж. А. (май 1994 г.). «Стехиометрия белковых комплексов, связывающих гормон роста в плазме человека: сравнение с рецепторами клеточной поверхности». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 78 (5): 1113–8. Дои:10.1210 / jcem.78.5.8175967. PMID  8175967.
  24. ^ де Вос AM, Ultsch M, Kossiakoff AA (январь 1992 г.). «Гормон роста человека и внеклеточный домен его рецептора: кристаллическая структура комплекса». Наука. 255 (5042): 306–12. Дои:10.1126 / science.1549776. PMID  1549776.
  25. ^ Junnila RK, Wu Z, Strasburger CJ. Роль С-концевого дисульфидного мостика гормона роста человека. Гормона роста IGF Res. 2013; 23 (3): 62-7.
  26. ^ Карлссон Л. М., Росберг С., Витангкол Р. В., Вонг В. Л., Альбертссон-Викланд К. (август 1993 г.). «Анализ 24-часовых профилей плазмы гормона роста (GH) -связывающего белка, GH / GH-связывающего белкового комплекса и GH у здоровых детей». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 77 (2): 356–61. Дои:10.1210 / jcem.77.2.8345039. PMID  8345039.
  27. ^ Бауманн Г., Амбурн К., Шоу М.А. (март 1988 г.). «Циркулирующий гормон роста (GH) -связывающий белковый комплекс: основная составляющая GH плазмы у человека». Эндокринология. 122 (3): 976–84. Дои:10.1210 / эндо-122-3-976. PMID  3342762.
  28. ^ Барнард Р., Уотерс MJ (1997). «Связывающий белок гормона роста сыворотки: много возможностей». Журнал эндокринологии. 153 (1): 1–14. Дои:10.1677 / joe.0.1530001. PMID  9135564.
  29. ^ Ван Х, Цзян Дж., Варрам Дж., Бауманн Дж., Ган Й., Менон Р.К., Денсон Л.А., Зинн К.Р., Франк С.Дж. (июнь 2008 г.). «Вызванное эндотоксином протеолитическое снижение рецептора гормона роста печени (GH): новый механизм нечувствительности к GH». Молекулярная эндокринология. 22 (6): 1427–37. Дои:10.1210 / я.2007-0561. ЧВК  2422827. PMID  18323468.
  30. ^ Махешвари Х., Лиллиоджа С., Кастильо CE, Меркадо М, Бауманн Г. (1995). «Белок, связывающий гормон роста в лимфе человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 80 (12): 3582–4. Дои:10.1210 / jcem.80.12.8530602. PMID  8530602.
  31. ^ а б Столлингс-Манн М.Л., Людвичак Р.Л., Клингер К.В., Роттман Ф. (октябрь 1996 г.). «Альтернативный сплайсинг экзона 3 рецептора гормона роста человека является результатом необычного генетического полиморфизма». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (22): 12394–9. Дои:10.1073 / пнас.93.22.12394. ЧВК  38002. PMID  8901592.
  32. ^ Зайдель Б., Гласов А., Шутт М., Кисс В., Ву З., Страсбургер С.Дж., Кратч Дж. (Март 2003 г.). «Связь между генотипом рецептора GH / экзона 3 и уровнем экзон 3-положительного GH-связывающего белка в сыворотке крови человека». Европейский журнал эндокринологии. 148 (3): 317–24. Дои:10.1530 / eje.0.1480317. PMID  12611612.
  33. ^ Kratzsch J, Wu Z, Kiess W., Dehmel B, Bosse-Henck A, Reuter W, Pflaum CD, Strasburger CJ (2001). «Формы с сохранением экзона 3 и с удаленным экзоном 3 белка, связывающего гормон роста (GHBP), в сыворотке человека регулируются по-разному». Клиническая эндокринология. 54 (1): 61–8. Дои:10.1046 / j.1365-2265.2001.01177.x. PMID  11167927. S2CID  23577976.
  34. ^ Кучухусейн О., Топтас Б., Тимирчи-Кахраман О., Исбир С., Карсидаг К., Исбир Т. (01.06.2015). «Влияние полиморфизма GHR / экзона-3 и уровней GH, IGF-1 и IGFBP-3 в сыворотке крови при диабете и ишемической болезни сердца». В естественных условиях. 29 (3): 371–8. PMID  25977383.

внешняя ссылка