Открытие и разработка статинов - Discovery and development of statins

Открытие HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА) ингибиторы редуктазы, называемые статины, стал прорывом в предотвращении гиперхолестеринемия и родственные болезни. Гиперхолестеринемия считается одним из основных факторов риска атеросклероз что часто приводит к сердечно-сосудистый, цереброваскулярный и заболевания периферических сосудов.^[1] Статины подавляют синтез холестерина в организме, что приводит к снижению уровня холестерина в крови, что, как считается, снижает риск атеросклероза и вызванных им заболеваний.^[2]

История

Более 100 лет назад немец патолог названный Рудольф Вирхов обнаружил, что холестерин можно было найти в стенки артерии людей, умерших от окклюзионных сосудистых заболеваний, например инфаркт миокарда. Было обнаружено, что холестерин ответственен за утолщение артериальных стенок и, таким образом, за уменьшение радиуса в артериях, что в большинстве случаев приводит к гипертония и повышенный риск окклюзионных сосудистых заболеваний.^[2]

В 1950-е гг. Фрамингемское исследование сердца под руководством Доубера выявили корреляцию между высоким уровнем холестерина в крови и ишемическая болезнь сердца. Следуя этому исследованию, исследователи изучили новый способ снизить уровень холестерина в крови без изменения диеты и образа жизни субъектов, страдающих повышенным уровнем холестерина в крови. Основная цель - подавить биосинтез холестерина в организме. Следовательно HMG-CoA редуктаза (HMGR) стала естественной мишенью. HMGR оказался ограничение скорости фермент в пути биосинтеза холестерина. При ингибировании HMGR не происходит накопления потенциально токсичных предшественников, поскольку гидроксиметилглутарат водорастворим, и существуют альтернативные метаболические пути его распада.^[2]^[3]

В 1970-х годах японцы микробиолог Акира Эндо впервые обнаружен натуральные продукты с мощным ингибирующим действием на HMGR в ферментационном бульоне Penicillium citrinum, во время поиска противомикробные средства. Первый продукт был назван компактин (ML236B или же мевастатин ). Испытания на животных показал очень хороший ингибирующий эффект как в клинические испытания однако в долгосрочном исследовании токсичности на собаках это привело к токсическим эффектам при более высоких дозах, и в результате было сочтено, что он слишком токсичен для введения людям. В 1978 году Альфред Альбертс и его коллеги из исследовательских лабораторий Merck обнаружили новый натуральный продукт в ферментационном бульоне. Aspergillus terreus, их продукт показал хорошее ингибирование HMGR, и они назвали продукт мевинолин, который позже стал известен как ловастатин.^[2]^[3]^[4]

Споры о холестерине начались с раннего продвижения статинов.^[2]

Механизм

Статины конкурентоспособны антагонисты HMG CoA, поскольку они напрямую конкурируют с эндогенный субстрат для активный сайт полость ГМГР. Статины также неконкурентоспособны с косубстратом НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат).^[5] Блокируя фермент HMGR, они подавляют синтез холестерина через мевалонатный путь. Конечный результат ниже ЛПНП (липопротеины низкой плотности), ТГ (триглицериды) и уровень общего холестерина, а также повышенный ЛПВП (липопротеины высокой плотности) уровни в сыворотка ).^[2]^[3]^[4]

Интерактивная карта проезда

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. ^{[§ 1]}

[[Файл:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

| px | alt = Путь статинов редактировать ]]

Путь статинов редактировать

^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Разработка статинов

Идеальный статин должен обладать следующими свойствами:^[6]

Высокое сродство к активному центру фермента
Выраженная избирательность поглощения клетками печени по сравнению с клетками, не являющимися печеночными
Низкая системная доступность активных ингибиторных эквивалентов
Относительно длительная продолжительность эффекта.

Одной из основных задач разработки статинов является селективное ингибирование HMGR в печени, поскольку синтез холестерина в непеченочных клетках необходим для нормальной функции клеток, а ингибирование в непеченочных клетках может быть вредным.^[7]

Фармакофор статинов

Рис. 1. Фармакофор статинов.

Важнейшими структурными компонентами всех статинов являются звено дигидроксигептановой кислоты и кольцевая система с различными заместители. Статин фармакофор представляет собой модифицированный компонент гидроксиглутаровой кислоты, который структурно подобен эндогенному субстрату HMG CoA и мевальдил-CoA переходное состояние промежуточный (рисунок 1). Фармакофор статина связывается с тем же активным центром, что и субстрат HMG-CoA, и ингибирует фермент HMGR. Также было показано, что HMGR является стереоселективный и в результате все статины должны иметь требуемую стереохимию 3R, 5R.^[8]

Различия в структуре статинов

Статины различаются по своей кольцевой структуре и заместителям. Эти различия в структуре влияют на фармакологический свойства статинов, такие как:^[6]

Сродство к активному сайту HMGR
Скорость проникновения в печеночные и непеченочные ткани
Доступность в системном кровотоке для поглощения в непеченочных тканях
Пути и способы метаболической трансформации и выведения

Рис.2 Ловастатин, статин 1 типа

Рис.3 Флувастатин, статин 2 типа

Статины иногда группируют в две группы статинов в соответствии с их структурой.^[9]

Статины 1 типаСтатины, заменившие декалин кольцевой структуры, напоминающей первый из когда-либо обнаруженных статинов, мевастатин часто классифицируется как статины 1 типа из-за их структурной взаимосвязи. Статины, которые принадлежат к этой группе:^[9]

Статины 2 типа Статины, которые являются полностью синтетическими и имеют большие группы, связанные с HMG-подобной частью, часто называют статинами 2 типа. Одним из основных различий между статинами 1 и 2 типа является замена статинов бутирил группа статинов 1 типа по фторфенильной группе статинов 2 типа. Эта группа отвечает за дополнительные полярные взаимодействия, которые вызывают более прочное связывание с ферментом HMGR. Статины, которые принадлежат к этой группе:^[9]

Ловастатин получают из грибок source, а также симвастатин и правастатин являются химическими модификациями ловастатина и в результате не сильно отличаются по структуре от ловастатина.^[7] Все три являются частично восстановленными кольцевыми структурами нафтилена. Симвастатин и ловастатин неактивны лактоны что должно быть метаболизируется к их активным формам гидроксикислот, чтобы ингибировать HMGR.^[7] Все статины типа 2 существуют в их активных формах гидроксикислот. Флувастатин имеет индол кольцевая структура, в то время как аторвастатин и розувастатин имеют пиррол и пиримидин на основе кольцевой структуры соответственно. В липофильный церивастатин имеет пиридин -основная кольцевая структура.

Сайт связывания статина HMGR

Рис. 4. Связывание HMG-CoA редуктазы с розувастатином.

Исследования показали, что статины обратимо связываются с ферментом HGMR. Сродство статинов к ферменту HGMR находится в наномолярном диапазоне, в то время как сродство природного субстрата находится в микромолярном диапазоне.^[10] Исследования показали, что статины используют конформационную гибкость фермента HMGR, которая вызывает неглубокую гидрофобный бороздка, которую используют статины, и используется для размещения их гидрофобных фрагментов.^[11] Специфичность и прочное связывание статинов обусловлено ориентационными и связывающими взаимодействиями, которые образуются между статином и ферментом HMGR.^[9] Полярные взаимодействия образуются между фрагментом HMG и остатками, которые расположены в цис-петле фермента. Эти полярные взаимодействия происходят между Ser⁶⁸⁴, Asp⁶⁹⁰, Lys⁶⁹¹ и Лис⁶⁹² (Рисунок 4). Терминал карбоксилат фрагмента HMG образует соляной мост с катионным Lys⁷³⁵ фермента. Помимо полярного взаимодействия, Lys⁶⁹¹ участвует в водородная связь сеть с Glu⁵⁵⁹, Asp⁷⁶⁷ и гидроксильная группа O5 компонента статинов на основе гидроксиглутаровой кислоты. Ван дер Ваальс взаимодействия образуются между гидрофобными боковыми цепями фермента, в которых участвует Leu⁵⁶², Вал⁶⁸³, Лей⁸⁵³, Ала⁸⁵⁶ и лей⁸⁵⁷ и статины.^[9] Статины 2 типа образуют полярное взаимодействие между фтор атом на фторфенильной группе и гуанидиниевой группе Arg⁵⁹⁰.^[11] В дополнение к этим взаимодействиям аторвастатин и розувастатин также образуют уникальные водородные связи между сер⁵⁶⁵ остаток и либо карбонил кислород атом (аторвастатин) или сульфон атом кислорода (розувастатин). Уникальное полярное взаимодействие между Arg⁵⁶⁸ боковая цепь и электроотрицательная сульфоновая группа розувастатина делает его статином, который имеет наибольшее количество связывающих взаимодействий с HGMR.^[9]

Взаимосвязь структура-деятельность (SAR)

Все статины имеют один и тот же фармакофор, поэтому разница в их фармакодинамический эффект в основном основан на заместителях. Активность каждого статина зависит от аффинности связывания соединения с сайтом субстрата и продолжительности его связывания с сайтом.^[5] Статины 2 типа имеют уникальную фторфенильную группу, которая вызывает дополнительное полярное взаимодействие между ферментом и статинами, что приводит к более прочному связыванию с ферментом. Новейший статин розувастатин содержит уникальный полярный метан. сульфонамид группа, что вполне гидрофильный и дает низкий липофильность. Сульфонамидная группа образует уникальное полярное взаимодействие с ферментом. В результате розувастатин обладает более высокой аффинностью связывания с ферментом HMGR по сравнению с другими статинами, что напрямую связано с его эффективностью по снижению холестерина ЛПНП.^[6]

Липофильность

Липофильность статинов считается весьма важной, поскольку гепатоселективность статинов связана с их липофильностью. Более липофильные статины имеют тенденцию достигать более высоких уровней воздействия в непеченочных тканях, тогда как гидрофильные статины имеют тенденцию быть более гепатоселективными. Разница в селективности заключается в том, что липофильные статины пассивно и неизбирательно диффундируют в оба. гепатоцит и негептатоцитов, в то время как гидрофильные статины в значительной степени зависят от активного транспорта в гепатоциты для оказания своих эффектов.^[5]^[12] Считается, что высокая гепатоселективность снижает риск побочные эффекты.^[7] Сообщалось, что полипептид, переносящий органический анион (ОАТФ), важен для поглощения печенью гидрофильных статинов, таких как розувастатин и правастатин.^[5]^[12] OATP-C экспрессируется в ткани печени на базолатеральная мембрана гепатоцитов и считается потенциальным фактором низкого IC₅₀ на розувастатин в гепатоцитах. Из представленных на рынке статинов церивастатин был наиболее липофильным, а также имел самый большой процент серьезных побочных эффектов из-за его способности ингибировать пролиферацию гладких мышц сосудов и в результате был добровольно снят с рынка производителем.^[5]

Сравнение липофильности ингибиторов HMG-CoA редуктазы при pH 7,4^[5]
	Церивастатин	Симвастатин	Флувастатин	Аторвастатин	Розувастатин	Правастатин
Журнал D Класс	1,50–1,75	1,50–1,75	1,00–1,25	1,00–1,25	-0,25–(-0,50)	-0,75–(-1,0)

Метаболизм

Все статины (метаболизируется ) печенью, что обуславливает их низкую системную биодоступность.^[13] Ловастатин и симвастатин вводят в их лактоновых формах, которые более липофильны, чем их свободные кислотные формы, и поэтому они должны активироваться гидролиз к активным анионный карбоксилатная форма.^[8]^[13] Изоферменты цитохрома P450 (CYP) участвуют в окислительный метаболизм статинов, с CYP3A4 и CYP2C9 изоферменты быть самым доминирующим. Изофермент CYP3A4 является наиболее распространенной изоформой, участвующей в метаболизме ловастатина, симвастатина, аторвастатина и церивастатина.^[8]^[13] Изофермент CYP2C9 является наиболее преобладающей изоформой, участвующей в метаболизме флувастатина, но CYP3A4 и CYP2C8 изоферменты также способствуют метаболизму флувастатина.^[13] Розувастатин метаболизируется в небольшой степени CYP2C9 и в меньшей степени - CYP2C19 изоферменты. Правастатин в значительной степени не метаболизируется изоферментами CYP.^[6]^[8]^[13] Статины, которые обладают способностью метаболизироваться несколькими изоферментами CYP, могут, таким образом, избегать накопления лекарственного средства, когда один из путей ингибируется совместно вводимыми лекарствами.^[13]

Сравнительная фармакология статинов

Сравнительная эффективность и фармакология статинов.^[14]
Препарат, средство, медикамент	Снижение холестерина ЛПНП (%)	Повышение уровня ХС-ЛПВП (%)	Снижение ТГ (%)	Снижение TC (%)	Метаболизм	Связывание с белками (%)	T1 / 2 (ч)	Гидрофильный	IC₅₀ (нМ)^[6]
Аторвастатин	26 – 60	5 – 13	17 – 53	25 – 45	CYP3A4	98	13–30	Нет	8
Ловастатин	21 – 42	2 – 10	6 – 27	16 – 34	CYP3A4	>95	2 – 4	Нет	NA
Симвастатин	26 – 47	8 – 16	12 – 34	19 – 36	CYP3A4	95 – 98	1 – 3	Нет	11
Флувастатин	22 – 36	3 – 11	12 – 25	16 – 27	CYP2C9	98	0,5 – 3,0	Нет	28
Розувастатин	45 – 63	8 – 14	10 – 35	33 – 46	CYP2C9	88	19	да	5
Правастатин	22 – 34	2 – 12	15 – 24	16 – 25	Сульфатирование	43 – 67	2 – 3	да	44

Будущие исследования

С недавним выяснением структуры каталитический часть человеческого фермента HMGR в комплексе с шестью различными статинами посредством серии кристаллография Исследования открыли новые возможности для рационального дизайна и оптимизации еще более эффективных ингибиторов HGMR.^[15]

Новое исследование с использованием сравнительного анализа молекулярного поля (CoMFA) для установления трехмерная количественная взаимосвязь структура-активность (3D QSAR), при поиске новых активных фармакофоров в качестве потенциально эффективных ингибиторов HGMR, была недавно опубликована. Используя этот новый метод, исследователи смогли выявить соединения с высокими оценками. В дополнение к обычным статиноподобным соединениям с HMG-подобной составляющей было обнаружено восемь дополнительных соединений с совершенно другой фармакофорной структурой. Эта структурная виртуальный просмотр Процедура считается многообещающей для рационального поиска и оптимизации потенциальных новых ингибиторов HGMR.^[15]