Мевалонатный путь - Mevalonate pathway

Диаграмма пути мевалоната, показывающая превращение ацетил-КоА в изопентенилпирофосфат, важный строительный блок всех изопреноидов. Эукариотический вариант показан черным. Варианты архей показаны красным и синим цветом.

В мевалонатный путь, также известный как изопреноидный путь или Путь HMG-CoA редуктазы является важным метаболический путь присутствует в эукариоты, археи, и немного бактерии.[1] Путь производит два пятиуглеродных строительных блока, называемых изопентенилпирофосфат (IPP) и диметилаллил пирофосфат (DMAPP), которые используются для создания изопреноиды, разнообразный класс из более чем 30 000 биомолекул, таких как холестерин, витамин К, Коэнзим Q10, и все стероидные гормоны.[2]

Путь мевалоната начинается с ацетил-КоА и заканчивается производством IPP и DMAPP.[3] Он наиболее известен как цель статины, класс препаратов, снижающих уровень холестерина. Статины подавляют ГМГ-КоА редуктаза внутри мевалонатного пути.

Верхний мевалонатный путь

Мевалонатный путь эукариот, архей и эубактерий начинается одинаково. Единственным исходным углеродом в этом пути является ацетил-КоА. Первый шаг объединяет два ацетил-КоА молекулы, чтобы дать ацетоацетил-КоА. Затем следует вторая конденсация с образованием HMG-CoA (3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА). Снижение выхода HMG-CoA (R) -мевалонат. Эти первые 3 ферментативных этапа называются верхним мевалонатным путем.[4]

Нижний мевалонатный путь

Нижний мевалонатный путь, который превращает (R) -мевалонат в IPP и DMAPP есть 3 варианта. В эукариоты, мевалонат дважды фосфорилируется в положении 5-ОН, затем декарбоксилированный уступить IPP.[4] В некоторых археи такие как Haloferax volcanii мевалонат фосфорилируется один раз в положении 5-ОН, декарбоксилируется с образованием изопентенилфосфата (IP) и, наконец, снова фосфорилируется с образованием IPP (путь I мевалоната архей).[5] Третий вариант мевалонатного пути, обнаруженный в Термоплазма ацидофильная, фосфорилирует мевалонат в положении 3-ОН с последующим фосфорилированием в положении 5-ОН. Полученный метаболит, мевалонат-3,5-бисфосфат, декарбоксилируется до IP и, наконец, фосфорилируется с образованием IPP (Archaeal Mevalonate Pathway II).[6][7]

Регулирование и обратная связь

Несколько ключевых ферменты можно активировать через Транскрипция ДНК положение об активации SREBP (стерин-регуляторный элемент-связывающий белок-1 и -2). Этот внутриклеточный датчик обнаруживает низкий холестерин уровни и стимулирует эндогенное производство путем HMG-CoA редуктазы, а также увеличивает липопротеин усвоение путем регулирования ЛПНП-рецептор. Регуляция этого пути также достигается за счет контроля скорости трансляции мРНК, деградации редуктазы и фосфорилирования.[1]

Фармакология

Количество наркотики нацелить мевалонатный путь:

Болезни

Количество болезни влиять на мевалонатный путь:

Альтернативный путь

Растения, самый бактерии, и немного простейшие такие как малярия паразиты способны производить изопреноиды используя альтернативный путь, называемый метилэритритолфосфат (MEP) или немевалонатный путь.[8] Выход как мевалонатного пути, так и пути MEP одинаков, IPP и DMAPP, однако ферментативные реакции для превращения ацетил-КоА в IPP полностью различны. У высших растений путь MEP действует в пластиды в то время как мевалонатный путь действует в цитозоль.[8] Примеры бактерий, содержащих путь MEP, включают: кишечная палочка и патогены, такие как Микобактерии туберкулеза.

Ферментативные реакции

ФерментРеакцияОписание
Ацетоацетил-КоА тиолаза
Aact1.jpg
Ацетил-КоА (цикл лимонной кислоты ) подвергается конденсации с другой молекулой ацетил-КоА с образованием ацетоацетил-КоА
HMG-CoA синтаза
HMG-CoA synthase.svg
Ацетоацетил-КоА конденсируется с другой молекулой ацетил-КоА с образованием 3-часгидрокси-3-мэтилглутарил-КоА (HMG-CoA).
ГМГ-КоА редуктаза
HMG-CoA редуктаза response.svg
HMG-CoA снижается до мевалонат от НАДФН. Это стадия, ограничивающая скорость синтеза холестерина, поэтому этот фермент является хорошей мишенью для фармацевтических препаратов (статины ).
мевалонат-5-киназа
Мевалонаткиназа response.svg
Мевалонат фосфорилируется по 5-ОН позиции с образованием мевалонат-5-фосфат (также называется фосфомевалоновая кислота).
мевалонат-3-киназа
M3kwiki3.jpg
Мевалонат фосфорилируется по 3-ОН позиции с образованием мевалонат-3-фосфат. Потребляется 1 АТФ.
мевалонат-3-фосфат-5-киназа
M35bpK.jpg
Мевалонат-3-фосфат фосфорилируется по положению 5-ОН с образованием мевалонат-5-фосфат (также называется фосфомевалоновая кислота). Потребляется 1 АТФ.
фосфомевалонаткиназа
Фосфомевалонаткиназа response.svg
мевалонат-5-фосфат фосфорилируется с образованием мевалонат-5-пирофосфат. Потребляется 1 АТФ.
мевалонат-5-пирофосфатдекарбоксилаза
Mdd2.jpg
Мевалонат-5-пирофосфат декарбоксилируется с получением изопентенилпирофосфат (IPP). Потребляется 1 АТФ.
изопентенилпирофосфат изомераза
IPP isomerase response.svg
изопентенилпирофосфат является изомеризованный к диметилаллил пирофосфат.

использованная литература

  1. ^ а б Buhaescu I, Izzedine H (2007) Путь мевалоната: обзор клинических и терапевтических последствий. ClinBiochem 40: 575–584.
  2. ^ Гольштейн, С. А., Холь, Р. Дж. (2004) Изопреноиды: примечательное разнообразие форм и функций. Липиды 39, 293-309
  3. ^ Goldstein, J. L. и Brown, S. B. (1990) Регулирование мевалонатного пути. Природа 343, 425-430
  4. ^ а б Miziorko H (2011) Ферменты мевалонатного пути биосинтеза изопреноидов. Arch Biochem Biophys 505: 131-143.
  5. ^ Деллас, Н., Томас, С. Т., Мэннинг, Г., и Ноэль, Дж. П. (2013) Открытие метаболической альтернативы классическому пути мевалоната. eLife 2, e00672
  6. ^ Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) Доказательства нового пути мевалоната у архей. Биохимия 53: 4161–4168.
  7. ^ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R) -мевалонат-3-фосфат является промежуточным звеном мевалонатного пути в Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289: 15957–15967.
  8. ^ а б Банерджи А., Шарки Т.Д. (2014) Регуляция метаболизма пути метилэритритол-4-фосфата (MEP). Nat Prod Rep 31: 10431055

внешние ссылки