Кетогенез - Ketogenesis

Путь кетогенеза. Три кетоновых тела (ацетоацетат, ацетон и бета-гидроксибутират) отмечены в оранжевой рамке.

Кетогенез это биохимический процесс, посредством которого организмы производят кетоновые тела через расщепление жирных кислот и кетогенные аминокислоты.[1][2] Этот процесс обеспечивает энергию в таких условиях, как голодание или же ограничение калорий к определенным органам, особенно мозг, сердце и скелетные мышцы. Недостаточный глюконеогенез может вызвать гипогликемия и чрезмерное производство кетоновых тел, что в конечном итоге приводит к опасному для жизни состоянию, известному как недиабетическое кетоацидоз.[3]

Кетоновые тела не обязательно образуются из жирных кислот, скорее, любое их значимое количество синтезируется только в ситуации углеводной и белковой недостаточности, когда жирные кислоты являются единственным легкодоступным топливом для их производства.[нужна цитата ]

Производство

Кетоновые тела производятся в основном в митохондрии из печень клеток, и синтез может происходить в ответ на недоступность глюкозы в крови, например, во время голодание.[3] Другие ячейки, например человек астроциты, способны осуществлять кетогенез, но они не так эффективны при этом.[4] Кетогенез происходит постоянно у здорового человека.[5] Кетогенез у здоровых людей в конечном итоге находится под контролем главного регуляторного белка. АМПК, который активируется во время метаболического стресса, например, при углеводной недостаточности. Активация в печени подавляет липогенез, способствует окислению жирных кислот, отключает ацетил-КоА-карбоксилазу, включает малонил-КоА декарбоксилазу и, следовательно, вызывает кетогенез. Этиловый спирт мощный ингибитор AMPK[6] и поэтому может вызвать значительные нарушения метаболического состояния печени, включая остановку кетогенеза,[4] даже в контексте гипогликемии.

Кетогенез происходит в условиях низкого уровня глюкозы в крови после истощения других запасов углеводов в клетке, таких как гликоген.[7] Это также может произойти при недостаточном инсулин (например, в типе 1 (и реже в типе 2) сахарный диабет ), особенно в периоды «кетогенного стресса», такого как интеркуррентное заболевание.[3]

Затем начинается производство кетоновых тел, чтобы получить доступную энергию, которая хранится в виде жирные кислоты. Жирные кислоты ферментативно расщепляются в β-окисление формировать ацетил-КоА. В нормальных условиях ацетил-КоА дополнительно окисляется цикл лимонной кислоты (Цикл TCA / Кребса), а затем митохондриальной электронная транспортная цепь высвободить энергию. Однако, если количества ацетил-КоА, образующиеся при β-окислении жирных кислот, ставят под сомнение технологическую способность цикла TCA; т.е. если активность в цикле TCA низкая из-за низкого количества промежуточных продуктов, таких как оксалоацетат ацетил-КоА затем используется вместо этого в биосинтезе кетоновых тел через ацетоацетил-КоА и β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (HMG-CoA ). Более того, поскольку количество кофермента А в печени ограничено, производство кетогенеза позволяет высвободить часть кофермента для продолжения β-окисления жирных кислот.[8] Истощение запасов глюкозы и оксалоацетата может быть вызвано голоданием, энергичными упражнениями, диетами с высоким содержанием жиров или другими заболеваниями, которые усиливают выработку кетонов.[9] Кетогенные дезаминированные аминокислоты, такие как лейцин, также подпитывают цикл TCA, образуя ацетоацетат и ACoA и тем самым производя кетоны.[1] Помимо своей роли в синтезе кетоновых тел, HMG-CoA также является промежуточным звеном в синтезе холестерин, но шаги разделены.[1][2] Кетогенез происходит в митохондриях, тогда как синтез холестерина происходит в митохондриях. цитозоль, следовательно, оба процесса регулируются независимо.[2]

Кетоновые тела

Три кетоновых тела, каждое из которых синтезируется из молекул ацетил-КоА, представляют собой:

  • Ацетоацетат, который может превращаться печенью в β-гидроксибутират или самопроизвольно превращаться в ацетон. Большая часть ацетоацетата восстанавливается до бета-гидроксибутирата, который дополнительно служит для переноса восстанавливающих электронов в ткани, особенно в мозг, где они снова удаляются и используются для метаболизма.
  • Ацетон, который образуется в результате декарбоксилирования ацетоацетата либо спонтанно, либо через фермент ацетоацетат декарбоксилаза. Затем он может далее метаболизироваться либо CYP2E1 в гидроксиацетон (ацетол), а затем через пропиленгликоль к пируват, лактат и ацетат (можно использовать для получения энергии) и пропионовый альдегид, или через метилглиоксаль к пируват и лактат.[10][11][12]
  • β-гидроксибутират (технически не кетон в соответствии с ИЮПАК номенклатура) образуется за счет действия фермента D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы на ацетоацетат. Попадая в ткани, бета-гидроксибутират превращается D-β-гидроксибутиратдегидрогеназой обратно в ацетоацетат вместе с протоном и молекулой NADH, последний из которых участвует в цепи переноса электронов и других окислительно-восстановительных реакциях. β-Гидроксибутират является наиболее распространенным из кетоновых тел, за ним следует ацетоацетат и, наконец, ацетон.[4]

β-гидроксибутират и ацетоацетат могут легко проходить через мембраны и, следовательно, являются источником энергии для мозга, который не может напрямую метаболизировать жирные кислоты. Когда уровень глюкозы в крови низкий, мозг получает 60-70% необходимой энергии из кетоновых тел. Эти тела переносятся в мозг транспортерами монокарбоксилатов 1 и 2. Следовательно, кетоновые тела - это способ перемещения энергии от печени к другим клеткам. В печени нет критического фермента, сукцинил-КоА-трансферазы, для обработки кетоновых тел, и поэтому она не может подвергаться кетолизу.[4][8] В результате печень производит только кетоновые тела, но не использует их в значительном количестве.[13]

Регулирование

Кетогенез может происходить или не происходить, в зависимости от уровней доступных углеводов в клетке или организме. Это тесно связано с путями ацетил-КоА:[14]

  • Когда в организме есть достаточно углеводов в качестве источника энергии, глюкоза полностью окисляется до CO2; ацетил-КоА образуется в качестве промежуточного продукта в этом процессе, сначала попадая в цикл лимонной кислоты с последующим полным преобразованием его химической энергии в АТФ в окислительного фосфорилирования.
  • Когда в организме есть избыток углеводов, часть глюкозы полностью метаболизируется, а часть сохраняется в форме гликогена или, при избытке цитрата, в виде жирные кислоты (видеть липогенез ). Коэнзим А перерабатывается на этом этапе.
  • Когда в организме нет свободных углеводов, жир необходимо расщепить на ацетил-КоА, чтобы получить энергию. В этих условиях ацетил-КоА не может метаболизироваться в цикле лимонной кислоты, потому что промежуточные соединения цикла лимонной кислоты (в основном оксалоацетат ) истощились, чтобы накормить глюконеогенез путь. В результате накопление ацетил-КоА активирует кетогенез.

Инсулин и глюкагон являются ключевыми регулирующими гормонами кетогенеза. Оба гормона регулируют гормоночувствительная липаза и ацетил-КоА карбоксилаза. Чувствительная к гормонам липаза производит диглицериды из триглицеридов, освобождая молекулу жирной кислоты для окисления. Ацетил-КоА-карбоксилаза катализирует образование малонил-КоА из ацетил-КоА. Малонил-КоА снижает активность карнитин пальмитоилтрансфераза I, фермент, который вводит жирные кислоты в митохондрии за β-окисление. Инсулин ингибирует гормоночувствительную липазу и активирует ацетил-КоА-карбоксилазу, тем самым уменьшая количество исходных материалов для окисления жирных кислот и подавляя их способность проникать в митохондрии. Глюкагон активирует гормоночувствительную липазу и ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу, тем самым стимулируя выработку кетоновых тел и облегчая прохождение в митохондрии для β-окисления.[9] Инсулин также подавляет HMG-CoA лиаза, дополнительно подавляя производство кетоновых тел. По аналогии, кортизол, катехоламины, адреналин, норэпинефрин, и гормоны щитовидной железы может увеличить количество производимых кетоновых тел, активируя липолиз (мобилизация жирных кислот из жировая ткань ) и тем самым увеличивая концентрацию жирных кислот, доступных для β-окисления.[4]

Альфа-рецептор, активированный пролифератором пероксисом (PPARα) также обладает способностью регулировать кетогенез, поскольку он в некоторой степени контролирует ряд генов, участвующих в кетогенезе. Например, транспортер монокарбоксилата 1, который участвует в транспортировке кетоновых тел через мембраны (включая гематоэнцефалический барьер ), регулируется PPARα, таким образом влияя на транспортировку кетоновых тел в мозг. Карнитин-пальмитоилтрансфераза также регулируется PPARα, который может влиять на транспортировку жирных кислот в митохондрии.[4]

Патология

И ацетоацетат, и бета-гидроксибутират являются кислый, и, если уровни этих кетоновых тел слишком высоки, pH капель крови, в результате чего кетоацидоз. Известно, что кетоацидоз возникает у нелеченных диабет I типа (видеть диабетический кетоацидоз ) И в алкоголики после длительного запоя без приема достаточного количества углеводов (см. алкогольный кетоацидоз ).[нужна цитата ]

Кетогенез может быть неэффективным у людей с дефектами бета-окисления.[3]

У людей с сахарным диабетом может наблюдаться перепроизводство кетоновых тел из-за недостатка инсулина. Без инсулина, который помогает извлекать глюкозу из крови, в тканях снижается уровень малонил-КоА, а жирным кислотам становится легче переноситься в митохондрии, вызывая накопление избытка ацетил-КоА. Накопление ацетил-КоА, в свою очередь, приводит к образованию избыточных кетоновых тел в результате кетогенеза.[8] В результате скорость производства кетонов выше, чем скорость утилизации кетонов, и снижается pH крови.[9]

Есть некоторые преимущества для здоровья кетоновых тел и кетогенеза. Было высказано предположение, что продукты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров кетогенная диета может использоваться для лечения эпилепсии у детей.[4] Кроме того, кетоновые тела могут оказывать противовоспалительное действие.[нужна цитата ] Некоторые виды раковых клеток не могут использовать кетоновые тела, поскольку в них нет ферментов, необходимых для кетолиза. Было высказано предположение, что активное участие в поведении, которое способствует кетогенезу, может помочь справиться с последствиями некоторых видов рака.[4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Кольмайер М (2015). «Лейцин». Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. С. 385–388. ISBN  9780123877840. Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцина
  2. ^ а б c Кольмайер М (2015). "Жирные кислоты". Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. С. 150–151. ISBN  9780123877840.
  3. ^ а б c d Фукао, Тошиюки; Митчелл, Грант; Сасс, Йорн Оливер; Хори, Томохиро; Ории, Кендзи; Аояма, Юка (8 апреля 2014 г.). «Метаболизм кетонового тела и его дефекты». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 37 (4): 541–551. Дои:10.1007 / s10545-014-9704-9. PMID  24706027. S2CID  21840932.
  4. ^ а б c d е ж грамм час Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). «Регулирование метаболизма кетонового тела и роль PPARα». Международный журнал молекулярных наук. 17 (12): E2093. Дои:10.3390 / ijms17122093. ЧВК  5187893. PMID  27983603.
  5. ^ К., Энгель, Пол (01.01.2010). Биохимия без боли: важное руководство для наук о здоровье. Вили-Блэквелл. ISBN  9780470060469. OCLC  938920491.
  6. ^ Сени Э, Мелло Т, Галли А (2014). «Патогенез алкогольной болезни печени: роль окислительного метаболизма». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 20 (47): 17756–72. Дои:10.3748 / wjg.v20.i47.17756. ЧВК  4273126. PMID  25548474.
  7. ^ «Кетогенез при низком уровне глюкозы».
  8. ^ а б c 1942 г. - Нельсон Дэвид Ли; М., Кокс, Майкл (01.01.2013). Lehninger Принципы биохимии. W.H. Фримен. ISBN  9781429234146. OCLC  828664654.CS1 maint: числовые имена: список авторов (связь)
  9. ^ а б c Лаффель, Лори (1999-11-01). «Кетоновые тела: обзор физиологии, патофизиологии и применения мониторинга при диабете». Исследования и обзоры диабета / метаболизма. 15 (6): 412–426. Дои:10.1002 / (sici) 1520-7560 (199911/12) 15: 6 <412 :: aid-dmrr72> 3.0.co; 2-8. ISSN  1520-7560. PMID  10634967.
  10. ^ Глю, Роберт Х. «Отсюда вы можете добраться: ацетон, анионные кетоны и жирные кислоты с четным углеродом могут стать субстратами для глюконеогенеза». Архивировано из оригинал 26 сентября 2013 г.. Получено 8 марта 2014.
  11. ^ Миллер Д. Н., Баццано Дж. Баццано (1965). «Метаболизм пропандиола и его связь с метаболизмом молочной кислоты». Энн Нью-Йорк Академия наук. 119 (3): 957–973. Bibcode:1965НЯСА.119..957М. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1965.tb47455.x. PMID  4285478. S2CID  37769342.
  12. ^ Руддик Дж. А. (1972). «Токсикология, метаболизм и биохимия 1,2-пропандиола». Токсикол Аппл Фармакол. 21 (1): 102–111. Дои:10.1016 / 0041-008X (72) 90032-4. PMID  4553872.
  13. ^ Дж. Д. МакГарри; Фостер и Д. У. (1 января 1980 г.). «Регулирование окисления печеночных жирных кислот и продукции кетоновых тел». Ежегодный обзор биохимии. 49 (1): 395–420. Дои:10.1146 / annurev.bi.49.070180.002143. PMID  6157353.
  14. ^ «Кетогенез». snst-hu.lzu.edu.cn. Получено 2020-02-04.

внешняя ссылка