ACADL - ACADL

ACADL
Идентификаторы
ПсевдонимыACADL, ацил-КоА-дегидрогеназа, длинноцепочечная, ACAD4, LCAD, длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа
Внешние идентификаторыOMIM: 609576 MGI: 87866 ГомолоГен: 37498 Генные карты: ACADL
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение ACADL
Геномное расположение ACADL
Группа2q34Начинать210,187,126 бп[1]
Конец210,225,447 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

33

11363

Ансамбль

ENSG00000115361

ENSMUSG00000026003

UniProt

P28330

P51174

RefSeq (мРНК)

NM_001608

NM_007381

RefSeq (белок)

NP_001599

NP_031407

Расположение (UCSC)Chr 2: 210.19 - 210.23 МбChr 1: 66.83 - 66.86 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Ацил-КоА дегидрогеназа, длинноцепочечная это белок что у людей кодируется ACADL ген.[5]

ACADL - это ген, кодирующий LCAD - длинноцепочечную ацил-CoA дегидрогеназу, которая является членом семейства ацил-CoA дегидрогеназ. Семейство ацил-КоА дегидрогеназы в первую очередь отвечает за бета-окисление жирных кислот в митохондрии. Дисфункция LCAD связана со сниженной окислительной способностью жирных кислот и уменьшением тепловыделения. В результате дефицит LCAD коррелировал с увеличением сердечная гипертрофия, легочные заболевания и в целом резистентность к инсулину.[5]

Структура

Acadl представляет собой однокопийный ген, кодируемый ядром, размером примерно 35 т.п.н. Ген содержит 11 кодировок экзоны размером от 67 до 275 пар оснований, прерванные 10 интронами размером от 1,0 до 6,6 т.п. Регуляторная область Acadl 5 ', как и другие члены семейства Acad, лишена блока TATA или CAAT и богата GC. Эта область действительно содержит несколько предполагаемых цис-действующих элементов ДНК, распознаваемых либо SP1 или члены стероидно-тироидного семейства ядерных рецепторов, которые, как было показано, вместе с другими членами семейства генов ACAD играют важную роль в регулируемой экспрессии.[6]

Функция

Фермент LCAD катализирует большую часть бета-окисления жирных кислот, образуя транс-двойную связь C2-C3 в жирной кислоте. LCAD работает с длинноцепочечными жирными кислотами, обычно между C12 и C16-acylCoA. LCAD необходим для окисления ненасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота, но кажется избыточным при окислении насыщенных жирных кислот.[7]

Доказано, что окисление жирных кислот сберегает глюкозу в условиях голодания, а также необходимо для метаболизм аминокислот, что важно для поддержания адекватного производства глюкозы.[8] LCAD регулируется механизмом обратимого ацетилирования с помощью SIRT3, при котором активная форма фермента деацетилируется, а гиперацетилирование снижает ферментативную активность.[9]

Исследования на животных

У мышей с дефицитом LCAD было показано, что они расходуют меньше энергии, а также подвержены гипотермии, что можно объяснить тем фактом, что пониженная скорость окисления жирных кислот коррелирует с пониженной способностью генерировать тепло.[10] Действительно, когда мышей LCAD подвергают воздействию холода, экспрессия генов окисления жирных кислот в печени повышается.[11]

Поскольку ACADL является митохондриальным белком и членом семейства бета-окисления, во многих случаях его дефицит коррелирует с митохондриальной дисфункцией и заболеваниями, которые в результате проявляются. Ген ACADL связан с защитой от диабета.[12] В подтверждение, первичные дефекты способности митохондрий к окислению жирных кислот, как показано на мышах с нокаутом LCAD, могут приводить к накоплению диацилглицерина, иначе известному как стеатоз, а также к активации PKCepsilon и резистентности к инсулину в печени.[13] У животных с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью LCAD и MCAD работают для компенсации пониженной способности окислять жирные кислоты; Однако эта компенсация невелика, и уровни окисления жирных кислот не возвращаются полностью к уровням дикого типа.[14] Кроме того, было показано, что LCAD не имеет механизма, компенсирующего его дефицит.[7]

В сердце мыши с нокаутом LCAD в большей степени полагаются на окисление глюкозы, в то время как существует большая потребность в пополнении промежуточных продуктов метаболизма или анальплерозе. Во время голодания повышенное использование глюкозы не может поддерживать гомеостаз у мышей с нокаутом LCAD.[15] Мыши с нокаутом LCAD демонстрировали более высокий уровень гипертрофии сердца, на что указывало увеличение толщины стенки левого желудочка и повышенное количество метаболической кардиомиопатии.[16] Нокаутные мыши также имели повышенные уровни триглицеридов в миокарде, что является фенотипом пагубного заболевания.[17] Добавки карнитина действительно снижали уровни триглицеридов у этих мышей с нокаутом, но не оказывали никакого влияния на гипертрофию или сердечную деятельность.[18]

Ген ACADL также был связан с патофизиологией легочных заболеваний. Было показано, что у людей этот белок локализован в альвеолярных пневмоцитах человека II типа, которые синтезируют и секретируют легочное сурфактант. Мыши, у которых отсутствовал LCAD (- / -), имели дисфункциональные или пониженные количества легочного сурфактанта, необходимого для предотвращения инфекции; мыши, у которых не было этого белка, также показали значительно сниженную емкость легких в различных тестах.[9]

Клиническое значение

Поскольку дефицит LCAD у людей еще не обнаружен, также было высказано предположение, что LCAD придает критическую роль в развитии бластоцели у человеческих эмбрионов.[19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115361 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026003 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: Ацил-КоА дегидрогеназа, длинноцепочечная».
  6. ^ Курц Д.М., Толвани Р.Дж., Вуд П.А. (май 1998 г.). «Структурная характеристика длинноцепочечного гена ацил-КоА дегидрогеназы мышей и 5 'регуляторной области». Геном млекопитающих. 9 (5): 361–5. Дои:10.1007 / s003359900770. PMID  9545492. S2CID  7445071.
  7. ^ а б Chegary M, te Brinke H, Ruiter JP, Wijburg FA, Stoll MS, Minkler PE, van Weeghel M, Schulz H, Hoppel CL, Wanders RJ, Houten SM (август 2009 г.). «Митохондриальное бета-окисление длинноцепочечных жирных кислот у человека и мыши». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1791 (8): 806–15. Дои:10.1016 / j.bbalip.2009.05.006. ЧВК  2763615. PMID  19465148.
  8. ^ Гетцман Е.С., Алкорн Дж. Ф., Бхарати СС, Уппала Р., МакХью К. Дж., Космидер Б., Чен Р., Зуо Й.Й., Бек М.Э., Маккинни Р.В., Скиллинг Х., Сухри К.Р., Карунаниди А., Йастед Р., Оцубо С., Эллис Б., Тюрина Ю.Ю. , Каган В.Е., Маллампалли Р.К., Фокли Дж. (Апрель 2014 г.). «Дефицит длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы как причина дисфункции легочного сурфактанта». Журнал биологической химии. 289 (15): 10668–79. Дои:10.1074 / jbc.M113.540260. ЧВК  4036448. PMID  24591516.
  9. ^ а б Hirschey MD, Shimazu T., Goetzman E, Jing E, Schwer B, Lombard DB, Grueter CA, Harris C, Biddinger S, Ilkayeva OR, Stevens RD, Li Y, Saha AK, Ruderman NB, Bain JR, Newgard CB, Farese RV , Alt FW, Kahn CR, Verdin E (март 2010 г.). «SIRT3 регулирует митохондриальное окисление жирных кислот путем обратимого деацетилирования фермента». Природа. 464 (7285): 121–5. Bibcode:2010Натура.464..121H. Дои:10.1038 / природа08778. ЧВК  2841477. PMID  20203611.
  10. ^ Дикман Э.Ф., ван Вигель М., Вандерс Р.Дж., Виссер Г., Хаутен С.М. (июль 2014 г.). «Отказ от пищи снижает расход энергии и вызывает бездействие у мышей с дефицитом окисления длинноцепочечных жирных кислот». Журнал FASEB. 28 (7): 2891–900. Дои:10.1096 / fj.14-250241. PMID  24648546. S2CID  44809746.
  11. ^ Гетцман Е.С., Тиан Л., Вуд П.А. (январь 2005 г.). «Дифференциальная индукция генов в печени и коричневой жировой ткани, регулируемых рецептором-альфа, активируемым пролифератором пероксисом, во время голодания и воздействия холода у мышей с дефицитом ацил-КоА дегидрогеназы». Молекулярная генетика и метаболизм. 84 (1): 39–47. Дои:10.1016 / j.ymgme.2004.09.010. PMID  15639194.
  12. ^ Гамильтон-Уильямс Е.Е., Чунг Дж., Rainbow DB, Хантер К.М., Уикер Л.С., Шерман Л.А. (январь 2012 г.). «Клеточные механизмы восстановления толерантности к β-клеткам, опосредованные защитными аллелями Idd3 и Idd5». Сахарный диабет. 61 (1): 166–74. Дои:10.2337 / db11-0790. ЧВК  3237671. PMID  22106155.
  13. ^ Чжан Д., Лю ZX, Чой С.С., Тиан Л., Киббей Р., Донг Дж., Клайн Г.В., Вуд П.А., Шульман Г.И. (октябрь 2007 г.). «Митохондриальная дисфункция из-за дефицита длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы вызывает стеатоз печени и инсулинорезистентность печени». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (43): 17075–80. Bibcode:2007PNAS..10417075Z. Дои:10.1073 / pnas.0707060104. ЧВК  2040460. PMID  17940018.
  14. ^ Tucci S, Herebian D, Sturm M, Seibt A, Spiekerkoetter U (2012). «Тканеспецифические стратегии мышей с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью (VLCAD - / -) для компенсации дефектного β-окисления жирных кислот». PLOS ONE. 7 (9): e45429. Bibcode:2012PLoSO ... 745429T. Дои:10.1371 / journal.pone.0045429. ЧВК  3443214. PMID  23024820.
  15. ^ Бакерманс А.Дж., Додд М.С., Николай К., Промперс Дж.Дж., Тайлер Д.Дж., Хаутен С.М. (декабрь 2013 г.). «Нехватка энергии миокарда и неудовлетворенные анаплеротические потребности у мышей с нокаутом длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы натощак». Сердечно-сосудистые исследования. 100 (3): 441–9. Дои:10.1093 / cvr / cvt212. PMID  24042017.
  16. ^ Кокс КБ, Лю Дж., Тиан Л., Барнс С., Ян Кью, Вуд ПА (декабрь 2009 г.). «Гипертрофия сердца у мышей с дефицитом длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы или очень длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы». Лабораторные исследования. 89 (12): 1348–54. Дои:10.1038 / labinvest.2009.86. ЧВК  2787798. PMID  19736549.
  17. ^ Бакерманс А.Дж., Герадтс Т.Р., ван Вигель М., Денис С., Жоао Ферраз М., Аэртс Дж.М., Атен Дж., Николай К., Хаутен С.М., Промперс Дж.Дж. (сентябрь 2011 г.). «Индуцированное голоданием накопление липидов в миокарде у мышей с нокаутом длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы сопровождается нарушением функции левого желудочка». Циркуляция: сердечно-сосудистая визуализация. 4 (5): 558–65. Дои:10.1161 / CIRCIMAGING.111.963751. PMID  21737602.
  18. ^ Bakermans AJ, van Weeghel M, Denis S, Nicolay K, Prompers JJ, Houten SM (ноябрь 2013 г.). «Добавка карнитина снижает накопление липидов в миокарде у мышей с нокаутом длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 36 (6): 973–81. Дои:10.1007 / s10545-013-9604-4. PMID  23563854. S2CID  24751151.
  19. ^ Визель А., Таллер С., Эйхеле Г. (январь 2004 г.). "GenePaint.org: атлас паттернов экспрессии генов в эмбрионе мыши". Исследования нуклеиновых кислот. 32 (Выпуск базы данных): D552–6. Дои:10.1093 / нар / gkh029. ЧВК  308763. PMID  14681479.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.