Склонность к наркотикам - Druglikeness

Склонность к наркотикам качественное понятие, используемое в дизайн лекарства на то, насколько "наркотическое" вещество по отношению к таким факторам, как биодоступность. Он оценивается по молекулярной структуре еще до того, как вещество будет синтезировано и протестировано. Молекула, похожая на лекарство, обладает такими свойствами, как:

Растворимость как в воде, так и в жире, поскольку пероральный препарат должен проходить через слизистую оболочку кишечника после употребления, переноситься в водной среде. кровь и проникают через клеточную мембрану на основе липидов, чтобы достичь внутренней части клетки. Модельный компаунд для липофильный клеточная мембрана 1-октанол (липофильный углеводород), поэтому логарифм коэффициент распределения октанол-вода, известный как LogP, используется для прогнозирования растворимости потенциального перорального препарата. Этот коэффициент можно измерить экспериментально или предсказать с помощью вычислений, и в этом случае его иногда называют «cLogP».
Потенция в биологическая мишень. Высоко потенция (высокое значение pIC₅₀ ) является желательным атрибутом кандидатов в препараты, так как он снижает риск неспецифический, нецелевой фармакология в заданной концентрации. В сочетании с низким клиренсом высокая эффективность также позволяет использовать низкую общую дозу, что снижает риск идиосинкразические реакции на лекарства.^[1]^[2]
Эффективность лиганда и липофильная эффективность.
Молекулярный вес: чем меньше, тем лучше, потому что распространение напрямую влияет.^{[нужна цитата ]} Подавляющее большинство лекарств на рынке имеют молекулярную массу от 200 до 600. Дальтон, и особенно <500;^[3]^[4] они принадлежат к группе маленькие молекулы.

Традиционный метод оценки схожести с лекарственным средством - проверка соответствия Правило пяти Липинского, который охватывает количество гидрофильных групп, молекулярную массу и гидрофобность.

Поскольку лекарство транспортируется в водных средах, таких как кровь и внутриклеточная жидкость, оно должно быть достаточно растворимым в воде в абсолютном смысле (т.е. должно иметь минимальную химическую растворимость, чтобы быть эффективным). Растворимость в воде можно оценить по количеству водородная связь доноры против алкильных боковых цепей в молекуле. Низкая растворимость в воде приводит к медленному всасыванию и действию. С другой стороны, слишком много доноров водородных связей приводит к низкой растворимости жира, так что лекарство не может проникнуть через клеточную мембрану и достичь внутренней части клетки.

Согласно одному определению, молекула, подобная лекарству, имеет логарифм коэффициента распределения (log P) от -0,4 до 5,6, молекулярную массу 160-480 г / моль, молярную рефракцию 40-130, которая связана с объемом и молекулярной массой. масса молекулы и имеет 20-70 атомов.^[5]

Подконструкции с известными токсичными, мутагенный или тератогенный свойства влияют на полезность разработанной молекулы. Однако несколько яды иметь хорошее сходство с наркотиками. Природные токсины используются в фармакологических исследованиях, чтобы выяснить механизм их действия и можно ли использовать его в полезных целях. Алкилнитросоединения имеют тенденцию к раздражители, и Майкл акцепторы, такие как Enones, находятся алкилирующие агенты и таким образом потенциально мутагенный и канцерогенный.^[6]

Индексы наркомании по своей природе являются ограниченными инструментами. Сходство с лекарственным средством можно оценить для любой молекулы, и не оценивается фактический конкретный эффект, достигаемый лекарством (биологическая активность ). Простые правила не всегда точны и могут излишне ограничивать химическое пространство для поиска: многие бестселлеры имеют особенности, из-за которых они получают низкие оценки по различным индексам лекарственного сходства.^[7] Более того, метаболизм первого прохождения, который является биохимически селективным, может нарушить фармакологическую активность соединения, несмотря на хорошее лекарство.

Сходство с наркотиками не актуально для большинства биопрепараты, поскольку они обычно являются белками, которые необходимо вводить инъекциями, потому что белки перевариваются, если их есть.

Смотрите также

использованная литература

^ Утрехт Дж (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 4 (1): 55–9. PMID 11727323.
^ Утрехт Дж (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на наркотики: прошлое, настоящее и будущее». Chem. Res. Токсикол. 21 (1): 84–92. Дои:10.1021 / tx700186p. PMID 18052104.
^ Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Adv. Препарат Делив. Rev. 46 (1–3): 3–26. Дои:10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0. PMID 11259830.
^ Даффи Ф.Дж., Девочелл М., Шилдс, округ Колумбия (2015). «Вычислительные подходы к разработке коротких циклических пептидных модуляторов белок-белковых взаимодействий». В Чжоу П, Хуан Дж (ред.). МЕТОДЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ. Вычислительная пептидология. Нью-Йорк: Humana Press. С. 250–1. Дои:10.1007/978-1-4939-2285-7_11. ISBN 978-1-4939-2284-0. PMID 25555728.
^ Гхош А.К., Вишванадан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Основанный на знаниях подход к разработке библиотек комбинаторной или медицинской химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика известных баз данных лекарств». J Comb Chem. 1 (1): 55–68. Дои:10.1021 / cc9800071. PMID 10746014.
^ Смит Г.Ф. (февраль 2011 г.). «Разработка лекарств, позволяющих избежать токсичности». Прог. Med. Chem. 50 (1): 1–47. Дои:10.1016 / B978-0-12-381290-2.00001-X. PMID 21315927.
^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал в 2014-07-26. Получено 2014-08-27.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка на сайт)

внешние ссылки

OSIRIS Property Explorer: прогнозирование сходства с наркотиками
мольдохновение бесплатный калькулятор сходства с лекарствами и биологической активности

[pmid11727323-1] Утрехт Дж (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 4 (1): 55–9. PMID 11727323.

[pmid18052104-2] Утрехт Дж (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на наркотики: прошлое, настоящее и будущее». Chem. Res. Токсикол. 21 (1): 84–92. Дои:10.1021 / tx700186p. PMID 18052104.

[Lipinski_2001-3] Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. (март 2001 г.). «Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств». Adv. Препарат Делив. Rev. 46 (1–3): 3–26. Дои:10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0. PMID 11259830.

[CompMethods-4] Даффи Ф.Дж., Девочелл М., Шилдс, округ Колумбия (2015). «Вычислительные подходы к разработке коротких циклических пептидных модуляторов белок-белковых взаимодействий». В Чжоу П, Хуан Дж (ред.). МЕТОДЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ. Вычислительная пептидология. Нью-Йорк: Humana Press. С. 250–1. Дои:10.1007/978-1-4939-2285-7_11. ISBN 978-1-4939-2284-0. PMID 25555728.

[pmid10746014-5] Гхош А.К., Вишванадан В.Н., Вендолоски Дж.Дж. (январь 1999 г.). «Основанный на знаниях подход к разработке библиотек комбинаторной или медицинской химии для открытия лекарств. 1. Качественная и количественная характеристика известных баз данных лекарств». J Comb Chem. 1 (1): 55–68. Дои:10.1021 / cc9800071. PMID 10746014.

[pmid21315927-6] Смит Г.Ф. (февраль 2011 г.). «Разработка лекарств, позволяющих избежать токсичности». Прог. Med. Chem. 50 (1): 1–47. Дои:10.1016 / B978-0-12-381290-2.00001-X. PMID 21315927.

[7] «Архивная копия». Архивировано из оригинал в 2014-07-26. Получено 2014-08-27.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка на сайт)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]