Фармакотоксикология - Pharmacotoxicology

Фармакотоксикология влечет за собой изучение последствий токсичный воздействие на фармацевтический наркотики и агенты в здравоохранение поле. Область фармакотоксикологии также включает лечение и профилактику фармацевтически индуцированных побочные эффекты. Фармакотоксикологию можно разделить на две разные категории: фармакодинамика (действие препарата на организм), и фармакокинетика (влияние организма на препарат).

Механизмы токсичности фармацевтических препаратов

Есть много механизмов, с помощью которых фармацевтические препараты могут иметь токсические последствия. Очень распространенным механизмом является ковалентное связывание лекарственного средства или его метаболитов со специфическими ферментами или рецептором в тканеспецифических путях, которые затем вызывают токсические реакции. Ковалентное связывание может происходить как при попадании в цель, так и за ее пределами, а также после биотрансформация.

Целевая токсичность.

Токсичность в отношении мишени также называется токсичностью, основанной на механизме. Этот тип побочного эффекта, который возникает в результате воздействия фармацевтического препарата, обычно возникает из-за взаимодействия препарата с намеченной целью. В этом случае терапевтическая и токсическая мишени одинаковы. Чтобы избежать токсичности во время лечения, часто необходимо менять препарат, чтобы воздействовать на другой аспект болезни или симптомы. Статины являются примером класса лекарств, которые могут оказывать токсическое действие на терапевтическую мишень (ГМГ-КоА редуктаза ).^[1]

Иммунные ответы

Некоторые фармацевтические препараты могут вызывать аллергические реакции, как в случае пенициллины. У некоторых людей введение пенициллина может вызвать выработку специфических антител и вызвать иммунный ответ. Необоснованная активация этой реакции может вызвать серьезные проблемы со здоровьем и помешать правильному функционированию иммунной системы.^[1] Иммунные реакции на фармацевтическое воздействие могут быть очень частыми в случае случайного заражения. Тамоксифен, а селективный модулятор рецептора эстрогена, как было показано, изменяет гуморальный адаптивный иммунный ответ у морского леща.^[2] В этом случае фармацевтические препараты могут оказывать неблагоприятное воздействие не только на людей, но и на организмы, которые подвергаются непреднамеренному воздействию.

Нецелевой токсичность

Неблагоприятные эффекты на мишени, отличные от тех, которые желательны для фармацевтического лечения, часто возникают при применении неспецифических лекарств. Если лекарство может связываться с неожиданными белками, рецепторами или ферментами, которые могут изменять пути, отличные от тех, которые необходимы для лечения, могут развиться тяжелые последующие эффекты. Примером этого является препарат эплеренон (антагонист рецептора альдостерона), который должен повышать уровень альдостерона, но, как было показано, вызывает атрофию простаты.^[3]

Биоактивация

Биоактивация является решающим шагом в деятельности некоторых фармацевтических препаратов. Часто исходная форма лекарственного средства не является активной формой, и ее необходимо метаболизировать для достижения терапевтического эффекта. В других случаях биоактивация не обязательно требуется для того, чтобы лекарство было активным, и вместо этого может образовываться реакционноспособные промежуточные соединения, которые вызывают более сильные побочные эффекты, чем исходная форма лекарства. Биоактивация может происходить за счет метаболических ферментов фазы I, таких как цитохром P450 или же пероксидазы. Реактивные промежуточные продукты могут вызывать потерю функции некоторых ферментативных путей или способствовать выработке активные формы кислорода, оба из которых могут повысить уровень стресса и изменить гомеостаз.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные взаимодействия могут возникать при одновременном применении некоторых лекарств. Эффект от этого может быть аддитивным (результат больше, чем у одного отдельного препарата), меньше чем аддитивным (терапевтические эффекты меньше, чем у одного отдельного лекарства) или функциональными изменениями (один препарат изменяет способ всасывания, распределения и метаболизма другого. ).^[4] Лекарственные взаимодействия могут вызывать серьезную озабоченность у пациентов, проходящих лечение несколькими лекарствами.^[5] Совместное администрирование хлорохин, противомалярийный препарат и статины для лечения сердечно-сосудистых заболеваний вызывают ингибирование полипептиды, переносящие органические анионы (OATP) и приводят к системному воздействию статинов.^[5]

Примеры фармакотоксичности

Существует множество различных фармацевтических препаратов, которые могут вызывать побочные эффекты после биотрансформации, взаимодействия с альтернативными мишенями или посредством лекарственного взаимодействия. Все фармацевтические препараты могут быть токсичными, в зависимости от дозы.^[6]

Ацетаминофен

Ацетаминофен (APAP) - очень распространенное лекарство, используемое для лечения боли. Было показано, что высокие дозы ацетаминофена вызывают тяжелые гепатотоксичность после биотрансформации с образованием реактивных промежуточных продуктов. Ацетаминофен метаболизируется CYP2E1 с образованием НАПКИ, который затем вызывает значительный окислительный стресс из-за увеличения активные формы кислорода (ROS).^[7] АФК могут вызывать повреждение клеток множеством способов, в том числе повреждение ДНК и митохондрий, а также истощение антиоксидантных ферментов, таких как глутатион. Что касается лекарственного взаимодействия, ацетаминофен активирует МАШИНА, ядерный рецептор, участвующий в производстве метаболических ферментов, который увеличивает метаболизм других лекарств. Это может привести либо к тому, что реактивные промежуточные соединения / активность лекарства сохранятся дольше, чем необходимо, либо лекарство будет выводиться быстрее, чем обычно, и предотвратить любые терапевтические действия. Этанол индуцирует ферменты CYP2E1 в печени, что может привести к увеличению образования NAPQI в дополнение к образованию ацетаминофена.^[7]

Аспирин

Аспирин - это НПВП используется для лечения воспалений и боли. Передозировка или лечение в сочетании с другими НПВП могут вызывать дополнительные эффекты, которые могут привести к усилению окислительного стресса и активности АФК. Хроническое воздействие аспирина может привести к токсическому воздействию на ЦНС и в конечном итоге повлиять на функцию дыхания.^[8]

Антидепрессанты

Антидепрессанты назначают с 1950-х годов, и с тех пор их распространенность значительно возросла. Существует много классов антидепрессантов, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), и трициклические антидепрессанты. Многие из этих препаратов, особенно СИОЗС, действуют, блокируя метаболизм или обратный захват нейромедиаторов для лечения депрессии и тревоги. Хроническое воздействие или передозировка этих фармацевтических препаратов может привести к гипервозбуждению сератонина и ЦНС, изменению веса и, в тяжелых случаях, к самоубийству.^[8]

Противораковые препараты

Доксорубицин - очень эффективный противораковый препарат, вызывающий застойную сердечную недостаточность при лечении опухолей.^[7] Доксорубицин является разобщающим агентом, поскольку он ингибирует правильное функционирование комплекса I цепи переноса электронов в митохондриях. Затем это приводит к продукции ROS и ингибированию продукции ATP. Доксорубицин оказался избирательно токсичным для сердечной ткани, хотя некоторая токсичность наблюдалась и в других тканях.^[7] Другие противораковые препараты, такие как фторпиримидины и таксаны, чрезвычайно эффективны при лечении и уменьшении пролиферации опухолей, но имеют высокую частоту сердечных аритмий и инфарктов миокарда.^[9]

Рекомендации

1. Генгерих, Ф. Питер (2011). «Механизмы токсичности лекарств и их отношение к фармацевтическим разработкам». Метаболизм и фармакокинетика лекарств. 26 (1): 3–14. Дои:10.2133 / дмпк.DMPK-10-RV-062. ЧВК  4707670. PMID  20978361.
2. Rodenas, M.C .; Cabas, I .; Abellán, E .; Meseguer, J .; Мулеро, В .; Гарсия-Айяла, А. (декабрь 2015 г.). «Тамоксифен постоянно нарушает гуморальный адаптивный иммунный ответ у морского леща дорады (Sparus aurata L.)». Развитие и сравнительная иммунология. 53 (2): 283–292. Дои:10.1016 / j.dci.2015.06.014. PMID  26234710.
3. Рудманн, Даниэль Г. (2013). «Токсикологические эффекты в отношении цели и вне цели». Токсикологическая патология. 41 (2): 310–314. Дои:10.1177/0192623312464311. PMID  23085982.
4. Гусар, Даниил А. «Лекарственное взаимодействие». Руководства Merck для потребителей.
5. Алам, Хондокер; Пахва, Соня; Ван, Сюэин; Чжан, Пэнъюэ; Дин, Кай; Abuznait, Alaa H .; Ли, Ланг; Юэ, Вэй (2016). «Снижение регуляции транспортной функции органического анион-транспортирующего полипептида (OATP) 1B1 лизосомотропным лекарственным средством хлорохином: значение OATP-опосредованных лекарственных взаимодействий». Молекулярная фармацевтика. 13 (3): 839–851. Дои:10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00763. ЧВК  4970216. PMID  26750564.
6. Клаассен, Кертис Д., изд. (2013). Токсикология Касаретта и Дулла: фундаментальная наука о ядах (8-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Education. ISBN  978-0-07-176923-5.
7. Боелстерли, Урс А. (2002). Механистическая токсикология - молекулярная основа того, как химические вещества нарушают биологические. Лондон: Тейлор и Фрэнсис. ISBN  0-203-36176-8.
8. Долго, Скотт. «Токсичность некоторых лекарственных препаратов». faculty.swosu.edu.
9. Роза, Джан Марко; Джильи, Лоренцо; Тальясакки, Мария Изабелла; Ди Иорио, Сесилия; Карбоне, Федерико; Ненсиони, Алессио; Монтекукко, Фабрицио; Брунелли, Клаудио (март 2016 г.). «Обновленная информация о кардиотоксичности противораковых препаратов». Европейский журнал клинических исследований. 46 (3): 264–284. Дои:10.1111 / eci.12589. PMID  26728634.

внешняя ссылка

• PsychRights.org - «Психиатрическая полипрагмазия: предостережение», Лесли Моррисон, MS, RN, эсквайр, Пол Б. Дурья, Чарис Мур, Александра Натансон-Шинн, Стивен Холл, доктор медицины, Джеймс Микер, доктор философии, DABFT, Чарльз А. Reynolds, PharmD, BCPP, Protection & Advocacy, Inc.