НАПКИ - NAPQI

НАПКИ
Клинические данные
Другие имена	N-Ацетил-п-бензохинонимин; N-Ацетилимидохинон
Идентификаторы
	Название ИЮПАК N- (4-Оксо-1-циклогекса-2,5-диенилиден) ацетамид;
Количество CAS	50700-49-7 ;
PubChem CID	39763;
IUPHAR / BPS	6299;
ChemSpider	36356 ;
UNII	G6S9BN13TI;
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 29132 ;
ЧЭМБЛ	ChEMBL33232 ;
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID20198756 ;
ECHA InfoCard	100.168.312
Химические и физические данные
Формула	C8ЧАС7NО2
Молярная масса	149.149 г · моль−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение;
	Улыбки CC (= O) N = c1ccc (= O) cc1;
	ИнЧИ InChI = 1S / C8H7NO2 / c1-6 (10) 9-7-2-4-8 (11) 5-3-7 / h2-5H, 1H3 ; Ключ: URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N ;
	(что это?) (проверять)

НАПКИ, также известный как НАПБКИ или же N-ацетил-п-бензохинонимин, это токсичный побочный продукт, образующийся во время метаболизм ксенобиотиков из обезболивающее парацетамол (ацетаминофен).^[1] Обычно он вырабатывается только в небольших количествах, а затем почти сразу выводится из организма в печени.

Однако в некоторых условиях, при которых NAPQI не выводится эффективно (обычно в случае передозировка парацетамолом ), это вызывает серьезное повреждение печени. Это становится очевидным через 3–4 дня после приема внутрь и может привести к смерти от фульминантная печеночная недостаточность через несколько дней после передозировки.

Метаболизм

Метаболизм ацетаминофена (парацетамола) (нажмите, чтобы увеличить). Пути, показанные синим и фиолетовым цветом, ведут к нетоксичным метаболитам; красный путь ведет к NAPQI, который токсичен, если не конъюгирован с глутатионом.

У взрослых основным метаболическим путем парацетамола является глюкуронизация.^[1] Это дает относительно нетоксичный метаболит, который выводится с желчью и выводится из организма. Небольшое количество препарата метаболизируется через цитохром Р-450 путь (чтобы быть конкретным, CYP3A4 и CYP2E1 ) в NAPQI, который чрезвычайно токсичен для ткани печени, а также является сильным биохимическим окислителем.^[1] У среднего взрослого вырабатывается лишь небольшое количество (примерно 10% терапевтической дозы парацетамола) NAPQI, который инактивируется конъюгацией с глутатион (GSH). Количество продуцируемого NAPQI отличается в зависимости от населения.^{[нужна цитата ]}

Минимальная доза, при которой парацетамол вызывает токсичность, обычно составляет от 7,5 до 10 г для среднего человека.^[2] Смертельная доза обычно составляет от 10 г до 15 г.^{[нужна цитата ]} Одновременное употребление алкоголя значительно снижает эти пороговые значения. Хронические алкоголики могут быть более восприимчивыми к побочным эффектам из-за пониженного уровня глутатиона.^[3] Другие группы населения могут испытывать эффекты при более низких или более высоких дозах в зависимости от различий в активности фермента P-450 и других факторов, которые влияют на количество продуцируемого NAPQI. В целом, однако, основная проблема - это случайная или преднамеренная передозировка парацетамола.

При проглатывании токсической дозы парацетамола нормальный путь глюкуронидов насыщается и вырабатываются большие количества NAPQI. Запасы глутатиона в печени истощаются из-за конъюгации с этим избытком NAPQI. Механизм возникновения токсичности сложен, но считается, что он включает реакцию между неконъюгированным NAPQI и критическими белками, а также повышенную восприимчивость к окислительный стресс вызвано истощением глутатиона.^[4]

Отравление

Прогноз благоприятный при передозировке парацетамолом, если лечение начато в течение 8 часов после приема препарата. В большинстве больниц имеется противоядие (ацетилцистеин ), который восполняет запасы печени глутатион, позволяя безопасно метаболизировать NAPQI.^[1] Без раннего введения противоядия, фульминантная печеночная недостаточность следует, часто в сочетании с почечной недостаточностью, и смерть обычно наступает в течение нескольких дней.

Механизм и противоядие

NAPQI становится токсичным, когда GSH истощается из-за передозировки ацетаминофена. Глутатион является важным противоядием при передозировке. Глутатион соединяется с NAPQI и способствует его детоксикации. В этом качестве он защищает тиоловые группы клеточного белка, которые в противном случае стали бы ковалентно модифицированными; когда весь GSH израсходован, NAPQI начинает реагировать с сотовым белки, убивая клетки в процессе. Предпочтительным лечением передозировки этого обезболивающего является прием N-ацетил-L-цистеин (перорально или внутривенно)^[5]), который обрабатывается клетками до L-цистеин и используется в de novo синтез GSH.

Смотрите также

внешняя ссылка

Алсалим В., Фадель М. (июль 2003 г.). «На пути к доказательной экстренной медицине: лучшие СТАВКИ из Манчестерского королевского лазарета. Пероральный метионин по сравнению с внутривенным N-ацетилцистеином при передозировке парацетамолом». Emerg Med J. 20 (4): 366–7. Дои:10.1136 / emj.20.4.366. ЧВК 1726135. PMID 12835357.
ван де Страат Р., де Фрис Дж., Дебетс А. Дж., Вермёлен Н. П. (июль 1987 г.). «Механизм предотвращения парацетамол-индуцированной гепатотоксичности путем замены 3,5-диалкила. Роль истощения глутатиона и окислительного стресса». Biochem. Pharmacol. 36 (13): 2065–70. Дои:10.1016/0006-2952(87)90132-8. PMID 3606627.
Индукторы, ингибиторы и субстраты цитохрома Р-450

[met1-1] а ^б ^c ^d Метаболизм парацетамола (ацетаминофена), ацетанилида и фенацетина

[2] ttp://emedicine.medscape.com/article/820200-overview

[3] ttp://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arh23-1/40-54.pdf

[nih_paper-4] Хинсон Дж. А., Робертс Д. В., Джеймс Л. П. (2010). «Механизмы некроза печени, индуцированного ацетаминофеном». Handb Exp Pharmacol (196): 369–405. Дои:10.1007/978-3-642-00663-0_12. ЧВК 2836803. PMID 20020268.

[5] «Фармацевтическая информация - МУКОМИСТ». RxMed. Получено 2014-02-13.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]