Лефлуномид - Leflunomide - Wikipedia

Лефлуномид
Leflunomide.svg
Лефлуномид с мячом и клюшкой model.png
Клинические данные
Торговые наименованияАрава, Лефумид, Араблок, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa600032
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: X (высокий риск)
  • нас: X (Противопоказано)
Маршруты
администрация		Устно (таблетки)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность80%[1]
Связывание с белками>99%[1]
МетаболизмСлизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и печень[1]
Устранение период полураспада14–18 дней[1]
ЭкскрецияФекалии (48%), моча (43%)[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.123.883 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС9F3N2О2
Молярная масса270.211 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Лефлуномид, продается под торговой маркой Арава среди прочего, это иммуносупрессивный антиревматический препарат, изменяющий течение болезни (DMARD ),[2] используется при активной средней и тяжелой степени ревматоидный артрит и псориатический артрит. Это ингибитор синтеза пиримидина это работает, подавляя дигидрооротатдегидрогеназа.[3]

Бутылка лефлуномида (Арава) и таблетка

Медицинское использование

Ревматоидный артрит и псориатический артрит являются единственными показателями, получившими одобрение регулирующих органов.[1][4] Арава был разработан Санофи Авентис и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1998 году. Были проведены клинические исследования следующих заболеваний:[5] Были сообщения о возможном повторном использовании лефлуномида для лечения солидных опухолей с помощью опухолевого супрессора, PTEN, потери[6] [7]. В опухолях, отрицательных по PTEN, лефлуномид вызывает синтетическую летальность, потенциально из-за повышенного спроса на пиримидины в этих быстрорастущих клетках. [8].

Побочные эффекты

Ограничивающие дозу побочные эффекты включают повреждение печени, заболевание легких и иммуносупрессию.[22] Наиболее частые побочные эффекты (встречающиеся у> 1% лечившихся им) примерно в порядке убывания частоты:[1][4][23][24][25][26][27] диарея, инфекции дыхательных путей, выпадение волос, высокое кровяное давление, сыпь, тошнота, бронхит, головная боль, боль в животе, аномальные функциональные пробы печени, боль в спине, несварение желудка, инфекция мочевыводящих путей, головокружение, инфекция, заболевание суставов, зуд, потеря веса, потеря аппетита, кашель, гастроэнтерит, фарингит, стоматит, теносиновит, рвота, слабость, аллергическая реакция, боль в груди, сухость кожи, экзема, парестезия, пневмония, ринит, синовит, желчекаменная болезнь и одышка. В то время как необычные побочные эффекты (встречающиеся у 0,1-1% пациентов, получавших препарат) включают:[4] запор, оральный молочница, стоматит, нарушение вкуса, тромбоцитопения и крапивница. В редких случаях (у 0,1% лечившихся) он может вызывать:[4] анафилаксия, ангиоотек, анемия, агранулоцитоз, эозинофилия, лейкопения, панцитопения, васкулит, токсический эпидермальный некролиз, Синдром Стивенса-Джонсона, кожный Красная волчанка, тяжелая инфекция, интерстициальное заболевание легких, цирроз и отказ печени.

Хотя нигде не сообщается, 80 случаев интерстициальный пневмонит Лефлуномид был зарегистрирован в Японии в период с 2003 по 2006 год. Об одном таком случае, приведшем к смерти, было сообщено в статье из Японии в 2006 году, и авторы предполагают «межрасовые различия» в отношении интерстициального пневмонита.[28]

Противопоказания

Противопоказания включают:[1]

  • Беременность, женщины детородного возраста (если не используются противозачаточные средства)
  • Болезнь печени, гепатит Б /C серопозитивный
  • Активные серьезные инфекции
  • Гиперчувствительность

Взаимодействия

Других иммуномодулирующих препаратов следует избегать из-за потенциала аддитивных иммунодепрессивных эффектов или в случае иммуностимуляторов, таких как эхинацея или же астрагал, снижение терапевтических эффектов.[1] Аналогично живые вакцины (например, haemophilus influenzae типа b вакцина и желтая лихорадка вакцины) следует избегать из-за возможности серьезной инфекции из-за иммуносупрессивного характера лечения.[1]

Одновременное употребление метотрексат, в частности, может привести к тяжелому или даже смертельному поражению печени или гепатотоксичности. Семьдесят пять процентов всех случаев тяжелого поражения печени, зарегистрированных до начала 2001 года, приходились на комбинированную лекарственную терапию лефлуномид + метотрексат.[29] Однако некоторые исследования показали, что комбинация метотрексата и лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом дает лучшие результаты, чем любое лекарство по отдельности.[29]

Механизм действия

Лефлуномид - это иммуномодулирующий препарат, действие которого достигается за счет ингибирования митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназа (DHODH), который играет ключевую роль в de novo синтез монофосфат уридина (rUMP), который необходим для синтеза ДНК и РНК. Следовательно, лефлуномид подавляет размножение быстро делящихся клеток, особенно лимфоциты.[22]

Ингибирование человеческого DHODH посредством терифлуномид, активный метаболит лефлуномида, встречается на уровнях (примерно 600 нМ), которые достигаются во время лечения ревматоидный артрит (РА).[30] Терифлуномид также подавляет несколько тирозинкиназы.[22] Терифлуномид предотвращает размножение активированных и аутоиммунных лимфоцитов, препятствуя их развитию клеточного цикла, в то время как нелимфоидные клетки могут использовать другой путь для производства своих рибонуклеотидов за счет использования спасательного пиримидинового пути, что делает их менее зависимыми от de novo синтез.[30] Терифлуномид также обладает противовирусным действием против многих вирусов, включая CMV, HSV1 и BK вирус, что достигается путем подавления репликации вирусов путем вмешательства в нуклеокапсид тегументация и, следовательно, вирион сборка.[22]

Фармакокинетика

Он имеет пероральную биодоступность 80%, связывание с белками> 99%, участки метаболизма слизистой оболочки ЖКТ и печени, объем распространения (Vd) 0,13 л / кг, период полувыведения 14–18 дней и пути выведения с калом (48%) и мочой (43%).[1][22][23]

Метаболизм лефлуномида

Терифлуномид основной актив in vivo метаболит лефлуномида. При введении лефлуномида 70% введенного препарата превращается в терифлуномид. Единственная разница между молекулами - это открытие изоксазол звенеть. При пероральном приеме лефлуномида in vivo, изоксазольное кольцо лефлуномида раскрывается и образуется терифлуномид.[31]

Терифлуномид это активный метаболит лефлуномида, ответственного за его терапевтическое действие. Это происходит в результате реакции раскрытия изоксазольного цикла, которая происходит in vivo. Затем терифлуномид может превращаться между E и Z энолический формы (и соответствующий кетоамид), с Z-енол является наиболее стабильной и, следовательно, наиболее преобладающей формой.[32][33]

"Независимо от вводимого вещества (лефлуномид или терифлуномид), это одна и та же молекула (терифлуномид) - та, которая оказывает фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие с точки зрения восстановления, коррекции или изменения физиологических функций и не проявляется при клиническом применении , новое химическое соединение для пациентов ".[31] Из-за этого Европейское агентство по лекарствам (EMA) изначально не считала терифлуномид новым действующим веществом.[34]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k «Дозировка аравы (лефлуномида), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 11 марта 2014.
  2. ^ Дугадос М., Эмери П., Леммель Е.М., Зербини К.А., Брин С., ван Риель П. (январь 2005 г.). «Если БПВП не дает результатов, следует ли пациентам перейти на сульфасалазин или добавить сульфасалазин к продолжающемуся лечению лефлуномидом?». Анналы ревматических болезней. 64 (1): 44–51. Дои:10.1136 / ard.2003.016709. ЧВК  1755199. PMID  15271770.
  3. ^ Пинто П., Дугадос М. (2006). «Лефлуномид в клинической практике» (PDF). Acta Reumatológica Portuguesa. 31 (3): 215–24. PMID  17094333. Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-02-26. Получено 2008-11-01.
  4. ^ а б c d Росси, S, изд. (2013). Австралийский справочник по лекарствам (Изд., 2013). Аделаида: Австралийский фонд руководства по лекарствам. ISBN  978-0-9805790-9-3.
  5. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Leflunomide
  6. ^ https://www.nature.com/articles/s41391-020-0251-1
  7. ^ https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/7/4/380
  8. ^ https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/7/4/380
  9. ^ Blanckaert, K; De Vriese, AS (23 сентября 2006 г.). «Текущие рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, вызванной вирусом полиомы BK, у реципиентов почечного трансплантата» (PDF). Нефрологическая диализная трансплантация. 21 (12): 3364–3367. Дои:10.1093 / ndt / gfl404. PMID  16998219.
  10. ^ Дай, L; Wei, XN; Zheng, DH; Мо, YQ; Песслер, Ф; Чжан, BY (июнь 2011 г.). «Эффективное лечение болезни Кимуры лефлуномидом в сочетании с глюкокортикоидами». Клиническая ревматология. 30 (6): 859–65. Дои:10.1007 / s10067-011-1689-2. PMID  21286771. S2CID  1914281.
  11. ^ Wu, GC; Сюй, XD; Хуанг, Q; Ву, Х (февраль 2013 г.). «Лефлуномид: друг или враг системной красной волчанки?». Rheumatology International. 33 (2): 273–6. Дои:10.1007 / s00296-012-2508-z. PMID  22961090. S2CID  7202069.
  12. ^ а б Сандерс, S; Харисдангкул, V (2002). «Лефлуномид для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунитета». Американский журнал медицинских наук. 323 (4): 190–3. Дои:10.1097/00000441-200204000-00004. PMID  12003373. S2CID  28479334.
  13. ^ Unizony, S; Стоун, JH; Стоун, младший (январь 2013 г.). «Новые стратегии лечения васкулита крупных сосудов». Текущее мнение в ревматологии. 25 (1): 3–9. Дои:10.1097 / BOR.0b013e32835b133a. PMID  23114585. S2CID  21101525.
  14. ^ Haibel, H; Rudwaleit, M; Браун, Дж; Сипер, Дж (январь 2005 г.). «Шестимесячное открытое испытание лефлуномида при активном анкилозирующем спондилите» (PDF). Анналы ревматических болезней. 64 (1): 124–6. Дои:10.1136 / ard.2003.019174. ЧВК  1755172. PMID  15608310.
  15. ^ Праджапати, DN; Нокс, Дж. Ф.; Эммонс, Дж; Saeian, K; Csuka, ME; Биньон, Д.Г. (август 2003 г.). «Лечение лефлуномидом пациентов с болезнью Крона, не переносящих стандартную терапию иммуномодуляторами». Журнал клинической гастроэнтерологии. 37 (2): 125–8. Дои:10.1097/00004836-200308000-00006. PMID  12869881. S2CID  21212960.
  16. ^ Holtmann, MH; Герц, А.Л .; Вайнман, А; Галле, PR; Neurath, MF (апрель 2008 г.). «Лечение болезни Крона лефлуномидом в качестве иммуносупрессии второй линии: открытое испытание фазы 1 по эффективности, переносимости и безопасности». Пищеварительные заболевания и науки. 53 (4): 1025–32. Дои:10.1007 / s10620-007-9953-7. PMID  17934840. S2CID  29918308.
  17. ^ Panselinas, E; Джадсон, Массачусетс (октябрь 2012 г.). «Острые легочные обострения саркоидоза» (PDF). Грудь. 142 (4): 827–36. Дои:10.1378 / сундук.12-1060. PMID  23032450.
  18. ^ Рой, М. (август 2007 г.). «Ранний клинический опыт применения лефлуномида при увеите». Канадский журнал офтальмологии. 42 (4): 634. Дои:10.3129 / can.j.ophthalmol.i07-085. PMID  17641721.
  19. ^ Пирилдар, Т. (май 2003 г.). «Лечение болезни Стилла у взрослых с помощью комбинации лефлуномида и хлорохина у двух пациентов». Клиническая ревматология. 22 (2): 157. Дои:10.1007 / s10067-002-0667-0. PMID  12740686. S2CID  41656726.
  20. ^ «Митоксантрон и преднизон с лефлуномидом или без него в лечении пациентов с раком простаты IV стадии». ClinicalTrials.gov. Национальный институт здоровья. Сентябрь 2012 г.. Получено 11 марта 2014.
  21. ^ «Лефлуномид, связанный с местными кортикостероидами для лечения буллезного пемфигоида (АРАБУЛ)». ClinicalTrials.gov. Национальный институт здоровья. Декабрь 2008 г.. Получено 11 марта 2014.
  22. ^ а б c d е ж Тешнер, С; Burst, V (сентябрь 2010 г.). «Лефлуномид: лекарство с потенциалом за пределами ревматологии». Иммунотерапия. 2 (5): 637–50. Дои:10.2217 / imt.10.52. PMID  20874647.
  23. ^ а б "ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ ARAVA" (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. санофи-авентис австралия pty ltd. 7 августа 2012 г.. Получено 11 марта 2014.
  24. ^ "Арава: EPAR - Информация о продукте" (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ. 21 ноября 2013 г.. Получено 11 марта 2014.
  25. ^ "Технические данные Арава" (PDF). Medsafe. санофи-авентис новая зеландия лимитед. 29 июня 2012 г.. Получено 11 марта 2014.
  26. ^ «АРАВА (лефлуномид) таблетка, покрытая пленочной оболочкой [санофи-авентис ЮС ООО]». DailyMed. ООО санофи-авентис в США. Ноябрь 2012 г.. Получено 11 марта 2014.
  27. ^ «Таблетки Арава 100 мг - Краткая характеристика продукта». электронный сборник лекарств. САНОФИ. 21 февраля 2014 г.. Получено 11 марта 2014.
  28. ^ Хирабаяси, Ю; и другие. (2006). «Пневмонит, индуцированный лефлуномидом, у пациента с ревматоидным артритом». Медицина внутренних органов. 45 (10): 689–691. Дои:10.2169 / internalmedicine.45.1455. ISSN  1349-7235. PMID  16778342.
  29. ^ а б Lee, S .; Park, Y .; Park, J .; Kang, Y .; Имя.; Kim, S .; Lee, J .; Yoo, W .; Ли, С. (2009). «Комбинированное лечение лефлуномидом и метотрексатом для пациентов с активным ревматоидным артритом». Скандинавский журнал ревматологии. 38 (1): 11–14. Дои:10.1080/03009740802360632. PMID  19191187. S2CID  205543918.
  30. ^ а б Fox, RI; Herrmann, ML; Франгу, CG; Валь, GM; Моррис, RE; Strand, V; Киршбаум, Би Джей (декабрь 1999 г.). «Механизм действия лефлуномида при ревматоидном артрите». Клиническая иммунология. 93 (3): 198–208. Дои:10.1006 / Clim.1999.4777. PMID  10600330.
  31. ^ а б Мельчиорри, Даниэла; Барбара, ван Цвитен-Бут; Romaldas, Maciulaitis; Нела, Вилчану; Карстен, слот Брюинз; Ян, Хадсон; Роберт, Хеммингс; Харальд, Энцманн; Пьер, Демолис. «Отчет об оценке. AUBAGIO (международное непатентованное название: терифлуномид). Процедура № EMEA / H / C / 002514/0000» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Европейское агентство по лекарственным средствам. п. 119. Получено 5 июн 2015.
  32. ^ Розман, Б (2002). «Клиническая фармакокинетика лефлуномида». Клиническая фармакокинетика. 41 (6): 421–30. Дои:10.2165/00003088-200241060-00003. PMID  12074690. S2CID  33745823.
  33. ^ «Обзор клинической фармакологии / биофармацевтики. Продукт: ARAVA (таблетки лефлуномида). Номер заявки: NDA 20905» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Центр оценки и исследований лекарственных средств. Получено 15 апреля 2016.
  34. ^ «Краткое заключение (первоначальная авторизация): Aubagio (терифлуномид)» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 15 апреля 2016.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Лефлуномид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.