Интерлейкин 23 - Interleukin 23

IL12B
IL12b Crystal Structure.rsh.png
Кристаллическая структура Ил-12Б
Идентификаторы
СимволIL12B
Альт. символыCLMF2, NKSF2, p40
Ген NCBI3593
HGNC5970
OMIM161561
PDB1F42
RefSeqNM_002187
UniProtP29460
Прочие данные
LocusChr. 5 q31.1-33.1
интерлейкин 23, альфа-субъединица p19
Идентификаторы
СимволIL23A
Ген NCBI51561
HGNC15488
RefSeqNM_016584
Прочие данные
LocusChr. 12 q13.13

Интерлейкин-23 (Ил-23) это гетеродимерный цитокин состоит из IL12B (Ил-12п40 ) субъединица (которая используется совместно с IL12 ) и IL23A (Ил-23п19 ) субъединица.[1] IL-23 является частью семейства цитокинов IL-12.[2] Функциональный рецептор для Ил-23 ( Рецептор ИЛ-23 ) был идентифицирован и состоит из ИЛ-12R β1 и Ил-23Р.[3] Аднектин-2 связывается с IL-23 и конкурирует с IL-23 / IL-23R.[4] мРНК IL-23R имеет длину 2,8 кБ и включает 12 экзонов. Транслируемый белок содержит 629 аминокислот, который представляет собой проникающий белок типа I, включающий сигнальный пептид, N-концевой домен, подобный фибронектину III, а внутриклеточная часть содержит 3 потенциальных домена фосфорилирования тирозина.[5] Существует 24 варианта сплайсинга IL-23R в митоген-активированных лимфоцитах.[6] IL-23R имеет несколько однонуклеотидных полиморфизмов в домене связывания IL-23, поэтому могут быть различия в активации Th17.[7] Существует также вариант IL-23R, который имеет внеклеточную часть и известен как растворимый IL-23R. Эта форма может конкурировать с мембранной формой за связывание IL-23, и могут быть различия в активации иммунного ответа Th17 и регуляции воспаления и иммунной функции.[8]

Открытие

IL-23 был впервые описан Робертом Кастелейном и его коллегами из исследовательского института DNAX с использованием комбинации вычислительный, биохимический и сотовая связь иммунология подходы.[1]

Функция

Ил-23 - это воспалительный цитокин. Было показано, что IL-23 является ключевым цитокином для Чт17 обслуживание и расширение. Чт17 поляризованы Ил-6 и TGF-β которые активируют Чт17 фактор транскрипции RORγt. Ил-23 стабилизирует RORγt и таким образом позволяет Чт17 для правильного функционирования и высвобождения их эффекторных цитокинов, таких как Ил-17, Ил-21, Ил-22 и GM-CSF которые обеспечивают защиту от внеклеточных паразитов (грибков и бактерий) и участвуют в барьерном иммунитете.[9] Эффекты, аналогичные влиянию Ил-23 на Чт17 клетки были описаны на врожденные лимфоидные клетки 3 типа которые активно выделяют Чт17 цитокины при стимуляции ИЛ-23.[10] NK-клетки экспрессируют также рецептор IL-23. Они отвечают повышенным IFN-γ секреция и усиление антителозависимая клеточная цитотоксичность. IL-23 также индуцирует пролиферацию CD4 Т-клетки памяти (не наивные клетки).[11] Наряду с упомянутыми провоспалительными эффектами IL-23 способствует ангиогенез.[12] 

IL-23 в основном секретируется активированными дендритные клетки, макрофаги или моноциты. Врожденные лимфоидные клетки, а также гамма-дельта-Т-клетки также продуцируют IL-23.[2] В-клетки продуцируют IL-23 посредством передачи сигналов BCR.[13] Секреция стимулируется антигенным стимулом, распознаваемым рецептор распознавания образов.[14] Дисбаланс и увеличение IL-23 связаны с аутоиммунный и раковый болезни. Таким образом, это цель терапевтических исследований.[9] IL-23, экспрессируемый дендритными клетками, дополнительно индуцируется стромальным лимфопоэтином тимуса - проаллергическим цитокином, экспрессируемым кератиноцитами, содержание которого повышается при псориатических поражениях. Таким образом, ингибирование этого цитокина может быть потенциальным терапевтическим вариантом для пациентов с псориазом за счет снижения активации дендритных клеток и, следовательно, снижения уровня IL-23.[15] Дермальные дендритные клетки находятся в контакте с ноцицептивными нейронами, и если они фармакологически отменены, дендритные клетки не будут производить IL-23. Если нет ИЛ-23, в коже больных псориазом не будет также воспалительных клеток.[16] Уровень IL-23 также повышается при бактериальном менингите. Это производство вызывает нарушение регуляции эпителия и воспаление.[17]

До открытия Ил-23, Ил-12 был предложен в качестве ключевого посредника воспаление на мышиных моделях воспаления.[18] Однако многие исследования, направленные на оценку роли IL-12, блокировали активность Ил-12п40, и поэтому не были такими конкретными, как думали. Исследования, блокирующие функцию Ил-12п35 не дали тех же результатов, что и нацеленные на IL-12p40, как можно было бы ожидать, если бы оба подразделения входил только в состав Ил-12.[19] Также микобактерии подвида paratuberculosis, стимулированные макрофагами, происходящими из моноцитов, являются одними из вкладчиков IL-23. Коровы с болезнью Джона имели повышенный уровень IL-23.[20]

Открытие дополнительного потенциального партнера по связыванию для IL-12p40 привело к переоценке этой роли для IL-12. Семинальные исследования в экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, модель мыши рассеянный склероз, показали, что за наблюдаемое воспаление ответственен IL-23, а не IL-12, как считалось ранее.[21] Впоследствии было показано, что IL-23 способствует развитию воспаления во многих других моделях иммунной патологии, в которых ранее участвовал IL-12, включая модели артрит,[22] воспаление кишечника,[23][24][25] и псориаз.[26] Низкие концентрации ИЛ-23 поддерживают рост опухоли легких, а высокие концентрации ИЛ-23 ингибируют пролиферацию клеток рака легких.[27] IL-23 и IL-23R были идентифицированы в сыворотке пациентов с немелкоклеточным раком легкого, и они могут быть потенциальным прогностическим маркером сыворотки.[28] IL-23 может также вызывать прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония, расслоение аорты, гипертрофия сердца, инфаркт миокарда и острое сердечное повреждение.

Моноклональные антитела - препараты

ИЛ-23 является одной из терапевтических мишеней для лечения воспалительных заболеваний.[4] Устекинумаб моноклональное антитело, направленное против этого цитокина, используется в клинической практике для лечения определенных аутоиммунных состояний.[29] Гуселкумаб также является моноклональным антителом против IL-23. Блокирование IL-23 может замедлить клинические проявления псориаза, косвенно влияя на иммунный ответ Th17 и продукцию IL-17.[30] Для лечения псориаза лучше использовать иксекизумаб, который является антагонистом IL-17A, потому что он быстрее, чем гуселкумаб, тилдракизумаб или рисканкизумаб, которые являются ингибиторами p19 IL-23.[31] Ризанкизумаб имеет лучшие результаты лечения псориаза по сравнению с другими ингибиторами ИЛ-23.[32]

Сигнализация

Гетеродимер IL-23 связывает рецепторный комплекс - субъединица p19 связывает IL-23R, а субъединица p40 связывает IL-12RB1, что приводит к привлечению Янус киназа 2 и Тирозинкиназа 2 киназы. Янус киназа 2 и Тирозинкиназа 2 преобразовывать сигнал и фосфорилировать STAT3 и STAT4. STATs димеризуют и активируют транскрипцию мишени гены в ядре. STAT3 отвечает за ключевые Чт17 атрибуты развития, такие как RORγt выражение или транскрипция Чт17 цитокины.[9] В головном мозге IL-23 способен активировать γδT-клетки для сверхэкспрессии IL-17, что способствует воспалительной реакции и, таким образом, играет ключевую роль во вторичном повреждении головного мозга после спонтанного внутримозгового кровоизлияния.[33]

использованная литература

  1. ^ а б Оппманн Б., Лесли Р., Блом Б., Тиманс Дж. К., Сюй Ю., Хант Б. и др. (Ноябрь 2000 г.). «Новый белок p19 взаимодействует с IL-12p40 с образованием цитокина, IL-23, с биологической активностью, аналогичной, а также отличной от IL-12». Иммунитет. 13 (5): 715–25. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 00070-4. PMID  11114383.
  2. ^ а б Коли А., Пига М., Флорис А., Матье А. (2015-10-01). «Текущий взгляд на роль оси интерлейкин-23 / интерлейкин-17 в воспалении и заболеваниях (хроническом артрите и псориазе)». Иммуно-мишени и терапия. 4: 185–90. Дои:10.2147 / ITT.S62870. ЧВК  4918258. PMID  27471723.
  3. ^ Пархам С., Чирика М., Тиманс Дж., Вайсберг Э., Трэвис М., Чунг Дж. И др. (Июнь 2002 г.). «Рецептор гетеродимерного цитокина IL-23 состоит из IL-12Rbeta1 и новой субъединицы цитокинового рецептора, IL-23R». Журнал иммунологии. 168 (11): 5699–708. Дои:10.4049 / jimmunol.168.11.5699. PMID  12023369.
  4. ^ а б Якоб Р.Э., Крыстек С.Р., Хуанг Р.Й., Вэй Х., Тао Л., Линь З. и др. (Апрель 2015 г.). «Масс-спектрометрия с обменом водорода и дейтерия применительно к характеристикам взаимодействия ИЛ-23: потенциальное влияние на терапию». Экспертный обзор протеомики. 12 (2): 159–69. Дои:10.1586/14789450.2015.1018897. ЧВК  4409866. PMID  25711416.
  5. ^ Пархам С., Чирика М., Тиманс Дж., Вайсберг Э., Трэвис М., Чунг Дж. И др. (Июнь 2002 г.). «Рецептор гетеродимерного цитокина IL-23 состоит из IL-12Rbeta1 и новой субъединицы цитокинового рецептора, IL-23R». Журнал иммунологии. 168 (11): 5699–708. Дои:10.4049 / jimmunol.168.11.5699. PMID  12023369.
  6. ^ Кан С.Х., Манчини Дж., Галлахер Дж. (Октябрь 2008 г.). «Идентификация и характеристика множественных форм сплайсинга альфа-цепи человеческого рецептора интерлейкина-23 в митоген-активированных лейкоцитах». Гены и иммунитет. 9 (7): 631–9. Дои:10.1038 / ген.2008.64. PMID  18754016.
  7. ^ Ю. Р., Бразайтис Дж., Галлахер Дж. (Февраль 2015 г.). «Аллель rs11209026 A человеческого рецептора IL-23 способствует экспрессии видов мРНК, кодирующих растворимый IL-23R». Журнал иммунологии. 194 (3): 1062–8. Дои:10.4049 / jimmunol.1401850. PMID  25552541.
  8. ^ «Фигура 8. с данными из двух источников: miR-34a регулирует пролиферацию, опосредованную клетками Th17». Дои:10.7554 / elife.39479.025. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  9. ^ а б c Тан С., Чен С., Цянь Х, Хуан В. (февраль 2012 г.). «Интерлейкин-23: как лекарство-мишень при аутоиммунных воспалительных заболеваниях». Иммунология. 135 (2): 112–24. Дои:10.1111 / j.1365-2567.2011.03522.x. ЧВК  3277713. PMID  22044352.
  10. ^ Цзэн Б., Ши С., Эшворт Дж., Донг С., Лю Дж., Син Ф. (апрель 2019 г.). «ILC3 действует как палка о двух концах при воспалительных заболеваниях кишечника». Смерть и болезнь клеток. 10 (4): 315. Дои:10.1038 / с41419-019-1540-2. ЧВК  6453898. PMID  30962426.
  11. ^ Ли И, Ван Х, Лу Х, Хуа С. (2016). «Регулирование Т-клеток памяти интерлейкином-23». Международный архив аллергии и иммунологии. 169 (3): 157–62. Дои:10.1159/000445834. PMID  27100864. S2CID  24274565.
  12. ^ Langowski JL, Zhang X, Wu L, Mattson JD, Chen T., Smith K, et al. (Июль 2006 г.). «IL-23 способствует возникновению и росту опухолей». Природа. 442 (7101): 461–5. Bibcode:2006Натура 442..461Л. Дои:10.1038 / природа04808. PMID  16688182. S2CID  4431794.
  13. ^ Gagro A, Servis D, Cepika AM, Toellner KM, Grafton G, Taylor DR, et al. (Май 2006 г.). «Профили цитокинов типа I наивных человеческих лимфоцитов и В-лимфоцитов памяти: потенциал для клеток памяти влиять на поляризацию». Иммунология. 118 (1): 66–77. Дои:10.1111 / j.1365-2567.2006.02342.x. ЧВК  1782263. PMID  16630024.
  14. ^ Re F, Strominger JL (октябрь 2001 г.). «Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) и TLR4 по-разному активируют дендритные клетки человека». Журнал биологической химии. 276 (40): 37692–9. Дои:10.1074 / jbc.M105927200. PMID  11477091.
  15. ^ Volpe E, Pattarini L, Martinez-Cingolani C, Meller S, Donnadieu MH, Bogiatzi SI, et al. (Август 2014 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин связывает кератиноциты и IL-23, полученный из дендритных клеток, у пациентов с псориазом». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 134 (2): 373–81. Дои:10.1016 / j.jaci.2014.04.022. PMID  24910175.
  16. ^ Риол-Бланко Л., Ордовас-Монтанес Дж., Перро М., Наваль Е., Тириот А., Альварес Д. и др. (Июнь 2014 г.). «Ноцицептивные сенсорные нейроны вызывают псориазиформное воспаление кожи, опосредованное интерлейкином-23». Природа. 510 (7503): 157–61. Bibcode:2014Натура.510..157р. Дои:10.1038 / природа13199. ЧВК  4127885. PMID  24759321.
  17. ^ Сринивасан Л., Килпатрик Л., Шах С.С., Аббаси С., Харрис М.С. (02.02.2018). «Повышение уровня новых цитокинов при бактериальном менингите у младенцев». PLOS ONE. 13 (2): e0181449. Bibcode:2018PLoSO..1381449S. Дои:10.1371 / journal.pone.0181449. ЧВК  5796685. PMID  29394248.
  18. ^ Леонард Дж. П., Вальдбургер К. Э., Голдман С. Дж. (Январь 1995 г.). «Профилактика экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита антителами к интерлейкину 12». Журнал экспериментальной медицины. 181 (1): 381–6. Дои:10.1084 / jem.181.1.381. ЧВК  2191822. PMID  7528773.
  19. ^ Бехер Б., Дурелл Б.Г., Ноэль Р.Дж. (август 2002 г.). «Экспериментальный аутоиммунный энцефалит и воспаление в отсутствие интерлейкина-12». Журнал клинических исследований. 110 (4): 493–7. Дои:10.1172 / JCI15751. ЧВК  150420. PMID  12189243.
  20. ^ ДеКуипер Дж. Л., Куперидер Х. Э., Люббен Н., Ансель С. М., Куссенс П. М. (2020). «Паратуберкулез вызывает врожденный Th17-подобный Т-клеточный ответ независимо от присутствия антигенпредставляющих клеток». Границы ветеринарии. 7: 108. Дои:10.3389 / фветс.2020.00108. ЧВК  7089878. PMID  32258066.
  21. ^ Куа Диджей, Шерлок Дж., Чен Й, Мерфи Калифорния, Джойс Б., Сеймур Б. и др. (Февраль 2003 г.). «Интерлейкин-23, а не интерлейкин-12, является критическим цитокином для аутоиммунного воспаления головного мозга». Природа. 421 (6924): 744–8. Bibcode:2003Натура.421..744С. Дои:10.1038 / природа01355. PMID  12610626. S2CID  4380302.
  22. ^ Murphy CA, Langrish CL, Chen Y, Blumenschein W, McClanahan T, Kastelein RA и др. (Декабрь 2003 г.). «Различные провоспалительные и противовоспалительные роли IL-23 и IL-12 в совместном аутоиммунном воспалении». Журнал экспериментальной медицины. 198 (12): 1951–7. Дои:10.1084 / jem.20030896. ЧВК  2194162. PMID  14662908.
  23. ^ Йен Д., Чунг Дж., Шееренс Х., Пуле Ф., МакКланахан Т., Маккензи Б. и др. (Май 2006 г.). «IL-23 необходим при Т-клеточном колите и способствует воспалению через IL-17 и IL-6». Журнал клинических исследований. 116 (5): 1310–6. Дои:10.1172 / JCI21404. ЧВК  1451201. PMID  16670770.
  24. ^ Kullberg MC, Jankovic D, Feng CG, Hue S, Gorelick PL, McKenzie BS, et al. (Октябрь 2006 г.). «ИЛ-23 играет ключевую роль в Т-клеточно-зависимом колите, вызванном Helicobacter hepaticus». Журнал экспериментальной медицины. 203 (11): 2485–94. Дои:10.1084 / jem.20061082. ЧВК  2118119. PMID  17030948.
  25. ^ Hue S, Ahern P, Buonocore S, Kullberg MC, Cua DJ, McKenzie BS и др. (Октябрь 2006 г.). «Интерлейкин-23 вызывает врожденное и опосредованное Т-клетками воспаление кишечника». Журнал экспериментальной медицины. 203 (11): 2473–83. Дои:10.1084 / jem.20061099. ЧВК  2118132. PMID  17030949.
  26. ^ Чан Дж. Р., Блюменшейн В., Мерфи Е., Дивеу С., Виковски М., Аббонданцо С. и др. (Ноябрь 2006 г.). «IL-23 стимулирует эпидермальную гиперплазию через TNF и IL-20R2-зависимые механизмы с последствиями для патогенеза псориаза». Журнал экспериментальной медицины. 203 (12): 2577–87. Дои:10.1084 / jem.20060244. ЧВК  2118145. PMID  17074928.
  27. ^ Ли Дж., Чжан Л., Чжан Дж., Вэй И, Ли К., Хуанг Л. и др. (Март 2013 г.). «Интерлейкин 23 регулирует пролиферацию клеток рака легких зависимым от концентрации образом в сочетании с рецептором интерлейкина-23». Канцерогенез. 34 (3): 658–66. Дои:10.1093 / carcin / bgs384. PMID  23250909.
  28. ^ Лю Д., Син С., Ван В., Хуанг Х, Линь Х, Чен Й и др. (Апрель 2020 г.). «Прогностическое значение сывороточного растворимого рецептора интерлейкина-23 и связанных цитокинов Т-хелперов 17 при немелкоклеточной карциноме легкого». Наука о раке. 111 (4): 1093–1102. Дои:10.1111 / cas.14343. ЧВК  7156824. PMID  32020720.
  29. ^ Cingoz O (2009). «Устекинумаб». mAbs. 1 (3): 216–21. Дои:10.4161 / мабс.1.3.8593. ЧВК  2726595. PMID  20069753.
  30. ^ Уоррен Р. Б., Гудерхэм М., Бердж Р., Чжу Б., Амато Д., Лю К. Х. и др. (Май 2020 г.). «Сравнение совокупной клинической пользы биопрепаратов для лечения псориаза в течение 16 недель: результаты сетевого метаанализа». Журнал Американской академии дерматологии. 82 (5): 1138–1149. Дои:10.1016 / j.jaad.2019.12.038. PMID  31884091.
  31. ^ Готтлиб А.Б., Зауре Д., Вильгельм С., Доссенбах М., Шустер С., Смит С.Д. и др. (Апрель 2020 г.). «Косвенные сравнения иксекизумаба с тремя ингибиторами интерлейкина-23 p19 у пациентов с псориазом бляшек от умеренной до тяжелой - результаты эффективности до 12 недели». Журнал дерматологического лечения: 1–8. Дои:10.1080/09546634.2020.1747592. PMID  32299269.
  32. ^ Ясмин Н., Сойер Л.М., Малоттки К., Левин Л.Е., Дидриксен Апол Э, Джемек ГБ (апрель 2020 г.). «Таргетная терапия для пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести: систематический обзор и сетевой мета-анализ ответа PASI через 1 год». Журнал дерматологического лечения: 1–15. Дои:10.1080/09546634.2020.1743811. PMID  32202445.
  33. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол. 178: 101610. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID  30923023. S2CID  85495400.