Цилиарный нейротрофический фактор - Ciliary neurotrophic factor - Wikipedia

CNTF
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1CNT
Идентификаторы
Псевдонимы	CNTF, Цилиарный нейротрофический фактор
Внешние идентификаторы	OMIM: 118945 MGI: 88439 ГомолоГен: 8288 Генные карты: CNTF
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 11 (человек)[1] Группа 11q12.1 Начинать 58,622,665 бп[1] Конец 58,625,733 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание рецептора интерлейкина-6 • GO: 0001948 связывание с белками • связывание рецептора цилиарного нейротрофического фактора • активность фактора роста • цитокиновая активность • GO: 0032403 связывание макромолекулярного комплекса Сотовый компонент • цитоплазма • CRLF-CLCF1 комплекс • внеклеточная область • аксон • внеклеточный Биологический процесс • отрицательная регуляция апоптотического процесса нейронов • дифференциация клеток • морфогенез мышечных органов • развитие нейрона • регуляция запрограммированной клеточной смерти сетчатки • развитие нервной системы • сигнальный путь, опосредованный цилиарным нейротрофическим фактором • развитие многоклеточного организма • отрицательная регуляция дифференцировки фоторецепторных клеток • положительная регуляция экспрессии генов • преобразование сигнала • положительная регуляция регенерации аксонов • положительное регулирование пролиферации клеток • активация астроцитов • положительная регуляция фосфорилирования тирозина белка STAT • рост • регуляция рецепторной активности • цитокин-опосредованный сигнальный путь Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	1270	12803
Ансамбль	ENSG00000242689	ENSMUSG00000079415
UniProt	P26441	P51642
RefSeq (мРНК)	NM_000614	NM_053007 NM_170786
RefSeq (белок)	NP_000605	NP_740756
Расположение (UCSC)	Chr 11: 58.62 - 58.63 Мб	н / д
PubMed поиск	[2]	[3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Цилиарный нейротрофический фактор это белок что у людей кодируется CNTF ген.^[4][5][6]

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой полипептидный гормон и нейротрофический фактор действия которого в основном изучались в нервной системе, где он способствует нейротрансмиттер синтез и нейрит рост в определенных нейронные популяции включая астроциты. Это гипоталамический нейропептид это мощный фактор выживания для нейроны и олигодендроциты и может иметь значение для уменьшения разрушения тканей во время воспалительные приступы. А мутация в этом гене, который приводит к аберрантному сплайсингу, приводит к дефициту цилиарного нейротрофического фактора, но этот фенотип не причинно относится к неврологическое заболевание. Помимо преобладающих моноцистронный транскрипт, происходящий из этого локуса, ген также котранскрибированный с восходящим потоком ZFP91 ген. Котранскрипция из двух локусов приводит к транскрипции, которая содержит полную кодирующая область для белка цинкового пальца, но не имеет полной кодирующей области для цилиарного нейротрофического фактора.^[6]

CNTF также экспрессируется клетки на кость поверхности, а также для снижения активности костеобразующих клеток (остеобласты ).^[7]

Терапевтические приложения

Эффекты сытости

В 2001 году сообщалось, что в исследовании на людях, изучающем полезность CNTF для лечения заболевание двигательного нейрона CNTF вызвала неожиданную и существенную потерю веса у испытуемых. Дальнейшее расследование показало, что CNTF может снизить потребление пищи, не вызывая голод или же стресс, что делает его кандидатом для контроля веса в лептин -резистентные субъекты, так как CNTF, как полагают, действует как лептин, но не по пути лептина.^[8]

Рекомбинантный человеческий CNTF (Axokine)

А рекомбинантный версия человеческого CNTF (rhCNTF), торговое название Axokine, представляет собой модифицированную версию с 15 аминокислота усечение C-конец и две аминокислотные замены. Он в три-пять раз сильнее, чем CNTF в in vitro и in vivo анализы и имеет улучшенные свойства стабильности.^[9] Как и CNTF, это нейротрофический фактор, и может стимулировать нервные клетки к выживанию. Он был протестирован в 1990-х годах как средство от боковой амиотрофический склероз. Это не улучшило мышечный контроль в такой степени, как ожидалось, но участники испытаний сообщили о потере мышечной массы. аппетит.

Фаза III клинических испытаний препарата против ожирение были проведены в 2003 году производителем Axokine, Regeneron Pharmaceuticals, демонстрируя небольшой положительный эффект у некоторых пациентов, но препарат не получил коммерческого распространения. Основная проблема с лечением заключалась в том, что почти у 70% испытуемых антитела против аксокина вырабатывались примерно через три месяца лечения.^[10] У меньшинства субъектов, у которых не развились антитела, потеря веса составила в среднем 12,5 фунтов за один год по сравнению с 4,5 фунтами в течение года. плацебо - леченные предметы. Чтобы получить это преимущество, субъекты должны были получать ежедневные подкожные инъекции одного микрограмма аксокина на килограмм веса тела.

Xencor патентная заявка поднимает тревожную идею о том, что субъекты, продуцирующие антитела против аналогов CNTF, в конечном итоге могут страдать побочные эффекты, поскольку эти антитела могут потенциально нарушать нейропротекторные функции эндогенных CNTF.^[11] В заявке заявлены способы создания аналогов УНТВ с пониженным иммуногенность чем Axokine на основе анализа сродства каждого модифицированного эпитоп за каждого 52 класса II MHC аллели и предоставляет конкретные примеры таких модификаций. В настоящее время в ассортименте Xencor таких аналогов нет.^[12]

NT-501

NT-501 - это продукт, разрабатываемый Neurotech, который состоит из инкапсулированных человеческих клеток, генетически модифицированных для секреции цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). В клиническом испытании NT-501 продемонстрировал статистически значимое снижение деградации фоторецепторов у пациентов с пигментный ретинит.^[13][14]

Взаимодействия

Было показано, что цилиарный нейротрофический фактор человека взаимодействовать с Рецептор интерлейкина 6.^[15][16]

Смотрите также

• Рецептор цилиарного нейротрофического фактора
• Интерлейкин 6
• Джордж Янкопулос

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000242689 - Ансамбль, Май 2017
2. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
3. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. Лам А., Фуллер Ф., Миллер Дж., Клосс Дж., Манторп М., Варон С., Корделл Б. (сентябрь 1991 г.). «Последовательность и структурная организация гена человека, кодирующего цилиарный нейротрофический фактор». Ген. 102 (2): 271–6. Дои:10.1016 / 0378-1119 (91) 90089-Т. PMID  1840538.
5. Базан Дж. Ф. (сентябрь 1991 г.). «Нейропоэтические цитокины кроветворной складки». Нейрон. 7 (2): 197–208. Дои:10.1016/0896-6273(91)90258-2. PMID  1714745. S2CID  24161982.
6. «Ген Энтреза: цилиарный нейротрофический фактор CNTF».
7. МакГрегор Н. Э., Поултон И. Дж., Уокер Е. К., Помполо С., Куинн Дж. М., Мартин Т. Дж., Симс Н. А. (март 2010 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор подавляет формирование костей и играет специфичную для пола роль в росте и ремоделировании костей». Calcified Tissue International. 86 (3): 261–70. Дои:10.1007 / s00223-010-9337-4. PMID  20157807. S2CID  23699865.
8. Ламберт П.Д., Андерсон К.Д., Слиман М.В., Вонг В., Тан Дж., Хиджарунгуру А., Коркоран Т.Л., Мюррей Д.Д., Табет К.Э., Янкопулос Г.Д., Виганд С.Дж. (2001). «Цилиарный нейротрофический фактор активирует лептиноподобные пути и уменьшает жировые отложения без кахексии или отскока увеличения веса, даже при резистентном к лептину ожирении». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (8): 4652–7. Дои:10.1073 / pnas.061034298. ЧВК  31889. PMID  11259650.
9. Петерсон В.М., Ван К., Цекова Р., Виганд С.Дж. (июнь 2000 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор и стрессовые стимулы активируют путь Jak-STAT в нейронах сетчатки и глии». J. Neurosci. 20 (11): 4081–90. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.20-11-04081.2000. ЧВК  6772642. PMID  10818143.
10. «Аксокин от Regeneron (REGN): неожиданные антитела и умеренная эффективность в исследовании III фазы». Пресс-релиз. Regeneron Pharmaceuticals. 2003-03-31. Получено 2011-08-20.
11. Заявка США 2005064555, Marshall S, Barbosa M, "Варианты цилиарного нейротрофического фактора", опубликовано 24 марта 2005 г. 
12. «Продуктовый конвейер». Xencor. Получено 2011-08-20.
13. Талкотт К.Э., Ратнам К., Сандквист С.М., Лусеро А.С., Лухан Б.Дж., Тао В., Порко Т.К., Рорда А., Дункан Д.Л. (апрель 2011 г.). «Продольное исследование фоторецепторов колбочек во время дегенерации сетчатки и в ответ на лечение цилиарным нейротрофическим фактором». Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Наука. 52 (5): 2219–26. Дои:10.1167 / iovs.10-6479. ЧВК  3080173. PMID  21087953.
14. «Имплант NT-501 компании Neurotech демонстрирует статистически значимое сохранение фоторецепторов у пациентов с дегенеративным заболеванием сетчатки». Деловой провод. 2011-04-11. Получено 2011-08-20.
15. Шустер Б., Ковалева М., Сан Й., Регенхард П., Мэтьюз В., Гретцингер Дж., Роуз-Джон С., Каллен К. Дж. (Март 2003 г.). «Пересмотр сигнализации цилиарного нейротрофического фактора человека (CNTF). Рецептор интерлейкина-6 может служить альфа-рецептором для CTNF». J. Biol. Chem. 278 (11): 9528–35. Дои:10.1074 / jbc.M210044200. PMID  12643274.
16. Schooltink H, Стоян Т., Роб Э., Генрих П.С., Роуз-Джон С. (декабрь 1992 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах». FEBS Lett. 314 (3): 280–4. Дои:10.1016/0014-5793(92)81489-9. PMID  1281789. S2CID  39538295.

дальнейшее чтение

• Сендтнер М., Кэрролл П., Холтманн Б. и др. (1995). «Цилиарный нейротрофический фактор». J. Neurobiol. 25 (11): 1436–53. Дои:10.1002 / neu.480251110. PMID  7852996.
• Слиман М.В., Андерсон К.Д., Ламберт П.Д. и др. (2000). «Цилиарный нейротрофический фактор и его рецептор, CNTFR альфа». Фармацевтика Acta Helvetiae. 74 (2–3): 265–72. Дои:10.1016 / S0031-6865 (99) 00050-3. PMID  10812968.
• Скултинк Х., Стоян Т., Роб Э. и др. (1993). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах». FEBS Lett. 314 (3): 280–4. Дои:10.1016/0014-5793(92)81489-9. PMID  1281789. S2CID  39538295.
• Masiakowski P, Liu HX, Radziejewski C, et al. (1991). «Рекомбинантные цилиарные нейротрофические факторы человека и крысы». J. Neurochem. 57 (3): 1003–12. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1991.tb08250.x. PMID  1861138. S2CID  7965554.
• Макдональд Дж. Р., Ко С., Мисмер Д. и др. (1991). «Экспрессия и характеристика рекомбинантного человеческого цилиарного нейротрофического фактора из Escherichia coli». Биохим. Биофиз. Acta. 1090 (1): 70–80. Дои:10.1016 / 0167-4781 (91) 90038-н. PMID  1883844.
• Negro A, Tolosano E, Skaper SD, et al. (1991). «Клонирование и экспрессия цилиарного нейротрофического фактора человека». Евро. J. Biochem. 201 (1): 289–94. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1991.tb16286.x. PMID  1915374.
• Lichter P, Tang CJ, Call K и др. (1990). «Картирование хромосомы 11 человека с высоким разрешением путем гибридизации in situ с космидными клонами». Наука. 247 (4938): 64–9. Bibcode:1990Sci ... 247 ... 64L. Дои:10.1126 / science.2294592. PMID  2294592.
• Зимняя CG, Саотоме Y, Левисон С.В., Хирш Д. (1995). «Роль цилиарного нейротрофического фактора как индуктора реактивного глиоза, глиального ответа на повреждение центральной нервной системы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 92 (13): 5865–9. Bibcode:1995PNAS ... 92,5865 Вт. Дои:10.1073 / пнас.92.13.5865. ЧВК  41602. PMID  7597043.
• Ёкодзи Х., Арияма Т., Такахаши Р. и др. (1995). «Клонирование кДНК и хромосомная локализация гена цилиарного нейротрофического фактора человека». Neurosci. Латыш. 185 (3): 175–8. Дои:10.1016 / 0304-3940 (95) 11254-Т. PMID  7753485. S2CID  26711154.
• Макдональд Н.К., Панайотатос Н., Хендриксон В.А. (1995). «Кристаллическая структура димерного цилиарного нейротрофического фактора человека, определяемая фазированием MAD». EMBO J. 14 (12): 2689–99. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07269.x. ЧВК  398387. PMID  7796798.
• Saggio I, Paonessa G, Gloaguen I, et al. (1995). «Нерадиоактивный анализ связывания рецепторов цилиарного нейротрофического фактора». Анальный. Биохим. 221 (2): 387–91. Дои:10.1006 / abio.1994.1430. PMID  7810882.
• Такахаши Р., Йокодзи Х., Мисава Х. и др. (1994). «Нулевая мутация в гене CNTF человека не связана причинно с неврологическими заболеваниями». Nat. Genet. 7 (1): 79–84. Дои:10.1038 / ng0594-79. HDL:2433/160721. PMID  8075647. S2CID  5606065.
• Джованнини М., Ромо А.Дж., Эванс Г.А. (1993). «Хромосомная локализация гена цилиарного нейротрофического фактора человека (CNTF) в 11q12 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Cytogenet. Cell Genet. 63 (1): 62–3. Дои:10.1159/000133504. PMID  8449041.
• Робледо О., Огюст П., Купи Л. и др. (1996). «Связывающие взаимодействия фактора ингибирования лейкемии и цилиарного нейротрофического фактора с различными субъединицами их рецепторов с высоким сродством». J. Neurochem. 66 (4): 1391–9. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1996.66041391.x. PMID  8627290. S2CID  35399535.
• Гутман CR, Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Мэтью WD (1997). «Аполипопротеин E связывает и усиливает биологическую активность цилиарного нейротрофического фактора». J. Neurosci. 17 (16): 6114–21. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.17-16-06114.1997. ЧВК  6568355. PMID  9236223.
• Каргилл М., Альтшулер Д., Ирландия Дж. И др. (1999). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующих областях генов человека». Nat. Genet. 22 (3): 231–8. Дои:10.1038/10290. PMID  10391209. S2CID  195213008.

внешняя ссылка

• Цилиарный + нейротрофический + фактор в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P26441 (Цилиарный нейротрофический фактор) на PDBe-KB.