Интерлейкин 1 бета - Interleukin 1 beta

IL1B
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1HIB, 1I1B, 1IOB, 1ITB, 1L2H, 1S0L, 1T4Q, 1TOO, 1TP0, 1ДВА, 1TWM, 21BI, 2I1B, 2Х2, 2NVH, 31BI, 3O4O, 3ПОК, 41BI, 4DEP, 4G6J, 4G6M, 4GAI, 4I1B, 5I1B, 6I1B, 7I1B, 9 фунтов, 4GAF, 5БВП
Идентификаторы
Псевдонимы	IL1B, IL-1, IL1-BETA, IL1F2, интерлейкин 1 бета, IL1beta
Внешние идентификаторы	OMIM: 147720 MGI: 96543 ГомолоГен: 481 Генные карты: IL1B
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 2 (человек)[1] Группа 2q14.1 Начинать 112,829,751 бп[1] Конец 112,836,816 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 2 (мышь)[2] Группа 2 F1 | 2 62,97 см Начинать 129,364,570 бп[2] Конец 129,371,139 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • специфическое связывание белкового домена • связывание рецептора интерлейкина-1 • цитокиновая активность • связывание интегрина • GO: 0001948 связывание с белками Сотовый компонент • цитоплазма • цитозоль • внеклеточная область • лизосома • внеклеточная экзосома • секреторная гранула • везикул • внеклеточный Биологический процесс • положительная регуляция фосфорилирования белков • адаптация гладких мышц • положительная регуляция активности кальцидиол-1-монооксигеназы • отрицательная регуляция сигнального пути рецептора инсулина • клеточный ответ на механический стимул • клеточный ответ на лекарство • положительная регуляция фосфорилирования гистонов • положительная регуляция продукции интерлейкина-8 • положительная регуляция митотического деления ядра • ответ на углевод • имплантация эмбриона • регуляция передачи сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB • отрицательное регулирование пролиферации клеток • апоптотический процесс • клеточный ответ на органическое вещество • положительная регуляция фагоцитоза • регулирование секреции инсулина • хемотаксис нейтрофилов • позитивная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • положительное регулирование экспорта белка из ядра • положительная регуляция секреции простагландинов • положительная регуляция активности киназы легкой цепи миозина • отрицательная регуляция активности MAP-киназы • положительное регулирование пролиферации Т-клеток • положительное регулирование продукции интерлейкина-6 • воспалительная реакция • отрицательная регуляция процесса липидного обмена • секвестирование триглицеридов • биосинтетический процесс гиалуроновой кислоты • положительная регуляция гетеротипической межклеточной адгезии • положительная регуляция липидного катаболического процесса • клеточный ответ на органическое циклическое соединение • положительное регулирование образования лихорадки • позитивная регуляция активности специфичного для последовательности ДНК связывающего фактора транскрипции • положительная регуляция ангиогенеза • ответ на липополисахарид • активация активности MAPK • положительная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB • положительное регулирование выработки колониестимулирующего фактора макрофагов гранулоцитов • иммунная реакция • эктопическая половая клетка запрограммированная гибель клеток • миграция лейкоцитов • липополисахарид-опосредованный сигнальный путь • положительная регуляция сигнального пути рецептора фактора роста эндотелия сосудов • положительное регулирование производства молекул клеточной адгезии • ответ на АТФ • агрегация моноцитов • передача сигналов протеинкиназы B • положительная регуляция процесса биосинтеза оксида азота • передача сигналов от клетки к клетке • положительная регуляция продукции хемотаксического белка-1 моноцитами • регуляция активности синтазы оксида азота • положительная регуляция протеолиза мембранного белка эктодомена • положительное регулирование выработки гамма-интерферона • Каскад MAPK • положительная регуляция ацетилирования гистонов • положительная регуляция экспрессии генов • отрицательная регуляция транспорта глюкозы • бета продукция интерлейкина-1 • положительная регуляция опосредованного Т-клетками иммунитета • внешний апоптотический сигнальный путь в отсутствие лиганда • положительная регуляция передачи сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB • положительная регуляция продукции фактора роста эндотелия сосудов • отрицательная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути в отсутствие лиганда • отрицательная регуляция липидного катаболического процесса • отрицательная регуляция секреции адипонектина • регуляция установления эндотелиального барьера • положительная регуляция деления клеток • преобразование сигнала • положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • цитокин-опосредованный сигнальный путь • регулирование защитного ответа на вирус со стороны хозяина • лихорадка • положительное регулирование каскада JNK • положительное регулирование пролиферации клеток • регуляция рецепторной активности • положительная регуляция перехода эпителия в мезенхиму • положительное регулирование миграции клеток • продукция интерлейкина-6 • активация астроцитов • регуляция нейрогенеза • отрицательная регуляция нейрогенеза • отрицательная регуляция синаптической передачи • положительная регуляция пролиферации глиальных клеток • регуляция каскада ERK1 и ERK2 • сигнальный путь, опосредованный интерлейкином-1 • клеточный ответ на липополисахарид • положительная регуляция нейровоспалительного ответа • положительная регуляция каскада p38MAPK • положительная регуляция передачи сигналов NIK / NF-kappaB • положительная регуляция выработки цитокинов Т-хелперами 1 • положительная регуляция процесса биосинтеза простагландинов • положительное регулирование активации комплемента • положительная регуляция воспалительного ответа • ответ на интерлейкин-1 • положительная регуляция процесса биосинтеза РНК Источники:Амиго / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	3553	16176
Ансамбль	ENSG00000125538	ENSMUSG00000027398
UniProt	P01584	P10749
RefSeq (мРНК)	NM_000576	NM_008361
RefSeq (белок)	NP_000567	NP_032387
Расположение (UCSC)	Chr 2: 112,83 - 112,84 Мб	Chr 2: 129.36 - 129.37 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Интерлейкин 1 бета (ИЛ-1β) также известный как лейкоцитарный пироген, лейкоцитарный эндогенный медиатор, фактор мононуклеарных клеток, фактор активации лимфоцитов и другие имена, это цитокин белок что у людей кодируется IL1B ген.^[5][6][7][8] Есть два гена интерлейкин-1 (Ил-1): ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета (этот ген). Предшественник IL-1β расщепляется цитозольным каспаза 1 (интерлейкин 1 бета конвертаза) с образованием зрелого IL-1β.

Функция

Лихорадочное свойство лейкоцитов человека пироген (интерлейкин 1) был очищен Динарелло в 1977 г. (PNAS) с удельной активностью 10–20 нанограмм / кг. В 1979 году Динарелло сообщил, что очищенный лейкоцитарный пироген человека представляет собой ту же молекулу, которая была описана Игалом Гери в 1972 году.^[9][10][11] Он назвал его фактором активации лимфоцитов (LAF), потому что это митоген лимфоцитов. Лишь в 1984 году было обнаружено, что интерлейкин 1 состоит из двух разных белков, которые теперь называются интерлейкин-1 альфа и интерлейкин-1 бета.^[6]

IL-1β входит в состав интерлейкинов 1 семейства из цитокины. Этот цитокин вырабатывается активированными макрофагами в виде пропротеина, который протеолитически перерабатывается до активной формы посредством каспаза 1 (CASP1 / ICE). Этот цитокин является важным медиатором воспалительная реакция, и участвует в различных клеточных действиях, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Индукция циклооксигеназа-2 (PTGS2 / COX2) этим цитокином в Центральная нервная система (ЦНС) способствует воспалительному боль гиперчувствительность. Этот ген и восемь других генов семейства интерлейкинов 1 образуют кластер генов цитокинов на хромосома 2.^[12]

IL-1β в сочетании с IL-23 индуцировал экспрессию IL-17, IL-21 и IL-22 клетками γδT. Эта индукция экспрессии происходит при отсутствии дополнительных сигналов. Это свидетельствует о том, что IL-1β участвует в модуляции аутоиммунного воспаления. ^[13]

Описан различный комплекс инфламмасом - цитозольный молекулярный комплекс. Инфламмасома распознает сигналы опасности и активирует провоспалительный процесс и выработку IL-1β и IL-18. Инфламмасома типа NLRP3 (содержит три домена: пириновый домен, нуклеотид-связывающий домен и лейцин-богатый повтор) активируется различными стимулами, и зарегистрировано несколько заболеваний, связанных с активацией NLRP3, таких как сахарный диабет 2 типа , Болезнь Альцгеймера, ожирение и атеросклероз.^[14]

Характеристики

Молекулярная масса протеолитически процессированного IL-1β составляет 17,5 кДа.IL-1β имеет следующую аминокислотную последовательность:

• APVRSLNCTL RDSQQKSLVM SGPYELKALH LQGQDMEQQV VFSMSFVQGE ESNDKIPVAL GLKEKNLYLS CVLKDDKPTL QLESVDPKNY PKKKMEKRFV FNKIEINNKL EFESAQFPNGT QFESAQFPNW YISGTS

Физиологическая активность, определенная по дозозависимой пролиферации мышиных клеток D10S, составляет 2,5 × 10.⁸ до 7,1 х 10⁸ ед. / мг.

Клиническое значение

Повышенная продукция IL-1β вызывает ряд различных аутовоспалительные синдромы, в первую очередь моногенные условия, называемые Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) из-за мутаций рецептора инфламмасомы NLRP3, который запускает процессинг IL-1B.^[15]

Кишечник дисбактериоз было замечено, чтобы вызвать остеомиелит зависимым от IL-1β образом.^[16]

Присутствие IL-1β также было обнаружено у пациентов с рассеянный склероз (хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы). Однако точно не известно, какие клетки продуцируют IL-1β. Лечение рассеянного склероза с помощью глатирамера ацетат или же натализумаб также было показано, что он снижает присутствие IL-1β или его рецептора.^[17]

Роль инфламмасомы и IL-1β в канцерогенезе

Предполагается, что несколько типов инфламмасом играют роль в онкогенезе благодаря своим иммуномодулирующим свойствам, модуляции микробиоты кишечника, дифференцировке и апоптозу. Чрезмерная экспрессия IL-1β, вызванная инфламмасомами, может привести к канцерогенезу. Некоторые данные предполагают, что полиморфизм инфламмасомы NLRP3 связан со злокачественными новообразованиями, такими как рак толстой кишки и меланома. Сообщалось, что секреция IL-1β была увеличена в клеточной линии аденокарциномы легкого A549. В другом исследовании также было показано, что IL-1β вместе с IL-8 играет важную роль в химической устойчивости злокачественной мезотелиомы плевры, индуцируя экспрессию трансмембранных транспортеров. ^[18] Другое исследование показало, что ингибирование экспрессии инфламмасомы и IL-1β снижает развитие раковых клеток в меланоме.^[19]

Дегенерация сетчатки

Было показано, что семейство IL-1 играет важную роль в воспалении при многих дегенеративных заболеваниях, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия и пигментный ретинит. Значительно повышенный уровень протеина IL-1β был обнаружен в стекловидном теле пациента с диабетической ретинопатией. Роль IL-1β была исследована как потенциальная терапевтическая мишень для лечения диабетической ретинопатии. Однако системное использование канакинумаб не оказали значительного эффекта. Роль IL-1β в возрастной дегенерации желтого пятна у пациентов не была доказана, но на многих моделях животных и исследованиях in vitro была продемонстрирована роль IL-1β в пигментированных эпителиальных клетках сетчатки и повреждении фоторецепторных клеток. Активация воспаления NLRP3 каспаза-1 которые катализируют расщепление неактивного цитозольного предшественника про-ИЛ-1β до его зрелой формы ИЛ-1β. Формы пигментированных эпителиальных клеток сетчатки кровяной барьер сетчатки в сетчатке человека, который важен для метаболической активности сетчатки, целостности и подавления инфильтрации иммунных клеток. Было показано, что клетки пигментированного эпителия сетчатки человека могут секретировать IL-1β при воздействии окислительный стресс. Воспалительная реакция приводит к повреждению клеток сетчатки и инфильтрации клеток иммунной системы. Воспалительный процесс, включая активацию NLRP3, является одной из причин возрастной дегенерации желтого пятна и других заболеваний сетчатки, которые приводят к потере зрения.^[20][21][22]

Терапия, нацеленная на интерлейкин 1 бета

Канакинумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, нацеленное на IL-1B, одобренное во многих странах для лечения криопирин-ассоциированные периодические синдромы.

Рилонацепт ловушка ИЛ-1, разработанная Регенерон нацеленный на IL-1B, и одобрен в США как Arcalyst.^[23]

Орфографическое примечание

Поскольку многие авторы научных рукописей допускают незначительную ошибку, используя гомоглиф, диез (ß) вместо бета (β), упоминания «IL-1ß» [так в оригинале] часто превращаются в «IL-1ss» [так в оригинале] при автоматическом перекодирование (потому что ß перекодируется в ss). Вот почему так много упоминаний последнего появляется в результатах веб-поиска.

Смотрите также

• Интерлейкин 1

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000125538 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027398 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Auron PE, Webb AC, Rosenwasser LJ, Mucci SF, Rich A, Wolff SM, Dinarello CA (декабрь 1984 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК предшественника интерлейкина 1 человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 81 (24): 7907–11. Bibcode:1984PNAS ... 81.7907A. Дои:10.1073 / пнас.81.24.7907. ЧВК  392262. PMID  6083565.
6. «Катаболин» - это название, данное Джереми Саклатвалой для IL-1 alpha. Марч С.Дж., Мосли Б., Ларсен А., Черретти Д.П., Бредт Г., Прайс В. и др. (1985). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных человеческих комплементарных ДНК интерлейкина-1». Природа. 315 (6021): 641–7. Bibcode:1985Натура.315..641М. Дои:10.1038 / 315641a0. PMID  2989698. S2CID  4240002.
7. Кларк Б.Д., Коллинз К.Л., Ганди М.С., Уэбб А.С., Аурон П.Е. (октябрь 1986 г.). «Геномная последовательность проинтерлейкина 1 бета человека: возможная эволюция гена проинтерлейкина 1 альфа с обратной транскрипцией». Исследования нуклеиновых кислот. 14 (20): 7897–914. Дои:10.1093 / nar / 14.20.7897. ЧВК  311823. PMID  3490654.
8. Бенси Дж., Раугей Дж., Палла Е., Каринчи В., Торнезе Буонамасса Д., Мелли М. (1987). «Ген интерлейкина-1 бета человека». Ген. 52 (1): 95–101. Дои:10.1016/0378-1119(87)90398-2. PMID  2954882.
9. Гери I, Гершон Р.К., Ваксман Б.Х. (июль 1972 г.). «Усиление ответа Т-лимфоцитов на митогены. I. Отвечающая клетка». Журнал экспериментальной медицины. 136 (1): 128–42. Дои:10.1084 / jem.136.1.128. ЧВК  2139184. PMID  5033417.
10. Гери I, Ваксман Б.Х. (июль 1972 г.). «Усиление ответа Т-лимфоцитов на митогены. II. Клеточный источник потенцирующего медиатора (ов)». Журнал экспериментальной медицины. 136 (1): 143–55. Дои:10.1084 / jem.136.1.143. ЧВК  2139186. PMID  5033418.
11. Гери I, Хандшумахер Р. Э. (март 1974 г.). «Усиление ответа Т-лимфоцитов на митогены. III. Свойства медиатора (ов) из прилипших клеток». Клеточная иммунология. 11 (1–3): 162–9. Дои:10.1016/0008-8749(74)90016-1. PMID  4549027.
12. «Энтрез Ген: интерлейкин 1, бета IL1B».
13. Саттон, Кэролайн Э .; Лалор, Стивен Дж .; Суини, Шерил М .; Бреретон, Коринна Ф .; Lavelle, Ed C .; Миллс, Кингстон Х.Г. (август 2009 г.). «Интерлейкин-1 и IL-23 индуцируют врожденную продукцию IL-17 из γδ Т-клеток, усиливая ответы Th17 и аутоиммунитет». Иммунитет. 31 (2): 331–341. Дои:10.1016 / j.immuni.2009.08.001. ISSN  1074-7613. PMID  19682929.
14. Абдерразак А., Сыровец Т., Куши Д., Эль-Хадри К., Фриге Б., Симмет Т., Руис М. (апрель 2015 г.). «Инфламмасома NLRP3: от датчика сигнала опасности до регулирующего узла окислительного стресса и воспалительных заболеваний». Редокс Биология. 4: 296–307. Дои:10.1016 / j.redox.2015.01.008. ЧВК  4315937. PMID  25625584.
15. Мастерс С.Л., Саймон А., Аксентьевич И., Кастнер Д.Л. (2009). «Ужас аутовоспалительного заболевания: молекулярная патофизиология аутовоспалительного заболевания (*)». Ежегодный обзор иммунологии. 27: 621–68. Дои:10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141627. ЧВК  2996236. PMID  19302049.
16. Люкенс Дж. Р., Гурунг П., Фогель П., Джонсон Г. Р., Картер Р. А., МакГолдрик Д. Д. и др. (Декабрь 2014 г.). «Диетическое изменение микробиома влияет на аутовоспалительное заболевание». Природа. 516 (7530): 246–9. Bibcode:2014Натура.516..246л. Дои:10.1038 / природа13788. ЧВК  4268032. PMID  25274309.
17. Лин СС, Эдельсон Б.Т. (июнь 2017 г.). «Новое понимание роли IL-1β в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе». Журнал иммунологии. 198 (12): 4553–4560. Дои:10.4049 / jimmunol.1700263. ЧВК  5509030. PMID  28583987.
18. Милошевич В. и др. Аутокринные цепи Wnt / IL-1β / IL-8 контролируют химиорезистентность в инициирующих клетках мезотелиомы, индуцируя ABCB5.Int. J. Рак, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
19. Мусави М., Парсаманеш Н., Бахрами А., Аткин С.Л., Сахебкар А. (ноябрь 2018 г.). «Роль инфламмасомы NLRP3 в развитии рака». Молекулярный рак. 17 (1): 158. Дои:10.1186 / s12943-018-0900-3. ЧВК  6240225. PMID  30447690.
20. Биан З.М., Филд М.Г., Элнер С.Г., Каленберг Дж.М., Элнер В.М. (май 2018 г.). «Определенные рецепторы CD40L опосредуют активацию инфламмасом и секрецию IL-1β и MCP-1 в культивируемых клетках пигментного эпителия сетчатки человека». Экспериментальные исследования глаз. 170: 29–39. Дои:10.1016 / j.exer.2018.02.014. ЧВК  5924621. PMID  29454857.
21. Ценг В.А., Тейн Т., Киннунен К., Лашкари К., Грегори М.С., Д'Амор П.А., Ксандер Б.Р. (январь 2013 г.). «Активация инфламмасомы NLRP3 в пигментных эпителиальных клетках сетчатки путем дестабилизации лизосом: последствия для возрастной дегенерации желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуализация. 54 (1): 110–20. Дои:10.1167 / iovs.12-10655. ЧВК  3544415. PMID  23221073.
22. Wooff Y, Man SM, Aggio-Bruce R, Natoli R, Fernando N (16.07.2019). «Члены семейства IL-1 опосредуют гибель клеток, воспаление и ангиогенез при дегенеративных заболеваниях сетчатки». Границы иммунологии. 10: 1618. Дои:10.3389 / fimmu.2019.01618. ЧВК  6646526. PMID  31379825.
23. (PDF) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/125249lbl.pdf. Получено 5 октября 2020. Отсутствует или пусто | название = (помощь)

дальнейшее чтение

• Смирнова М.Г., Киселев С.Л., Гнучев Н.В., Бирчалл Дж. П., Пирсон Дж. П. (2003). «Роль провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1 бета, интерлейкина-6 и интерлейкина-8 в патогенезе отита с выпотом». Европейская сеть цитокинов. 13 (2): 161–72. PMID  12101072.
• Гриффин В.С., Мрак Р.Э. (август 2002 г.). «Интерлейкин-1 в генезе и прогрессировании, а также риск развития нейрональной дегенерации при болезни Альцгеймера». Журнал биологии лейкоцитов. 72 (2): 233–8. ЧВК  3835694. PMID  12149413.
• Аренд WP (2003). «Баланс между IL-1 и IL-1Ra при болезни». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 13 (4–5): 323–40. Дои:10.1016 / S1359-6101 (02) 00020-5. PMID  12220547.
• Чакраворти М., Гош А., Чоудхури А., Сантра А., Хембрум Дж., Ройчоудхури С. (февраль 2004 г.). «Этнические различия в распределении аллелей генов IL8 и IL1B в популяциях из восточной Индии». Человеческая биология. 76 (1): 153–9. Дои:10.1353 / ступица.2004.0016. PMID  15222686. S2CID  2816300.
• Джозеф AM, Кумар М., Митра Д. (январь 2005 г.). «Неф:« необходимый и усиливающий фактор »при ВИЧ-инфекции». Текущие исследования ВИЧ. 3 (1): 87–94. Дои:10.2174/1570162052773013. PMID  15638726.
• Маруяма Й., Стенвинкель П., Линдхольм Б. (2005). «Роль интерлейкина-1бета в развитии недостаточности питания у пациентов с хронической почечной недостаточностью». Очищение крови. 23 (4): 275–81. Дои:10.1159/000086012. PMID  15925866. S2CID  72570361.
• Милошевич V и др. (Январь 2020 г.). «Аутокринные цепи Wnt / IL-1β / IL-8 контролируют химиорезистентность в инициирующих клетках мезотелиомы, индуцируя ABCB5». Int. J. Рак. 146 (1): 192–207. Дои:10.1002 / ijc.32419.
• Рой Д., Саркар С., Фелти К. (январь 2006 г.). «Уровни ИЛ-1 бета контролируют стимулирующий / ингибирующий рост раковых клеток». Границы биологических наук. 11: 889–98. Дои:10.2741/1845. PMID  16146780. S2CID  23009646.
• Коупленд К.Ф. (декабрь 2005 г.). «Модуляция транскрипции ВИЧ-1 цитокинами и хемокинами». Мини-обзоры по медицинской химии. 5 (12): 1093–101. Дои:10.2174/138955705774933383. PMID  16375755.
• Prinz C, Schwendy S, Voland P (сентябрь 2006 г.). "H. pylori и рак желудка: перенос глобального бремени". Всемирный журнал гастроэнтерологии. 12 (34): 5458–64. Дои:10.3748 / wjg.v12.i34.5458. ЧВК  4088226. PMID  17006981.
• Камангар Ф., Ченг С., Абнет СС, Рабкин С.С. (октябрь 2006 г.). «Полиморфизм интерлейкина-1B и риск рака желудка - метаанализ». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 15 (10): 1920–8. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0267. PMID  17035400.

внешняя ссылка

• IL1B + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.