Рецептор интерлейкина-17 - Interleukin-17 receptor

Рецептор интерлейкина-17
Идентификаторы
СимволIL17R
PfamPF08357
ИнтерПроIPR013568
Мембранома8
рецептор интерлейкина 17 А
5JVF.pdb.jpg
Кристаллическая структура комплекса IL-17RA, связанного с IL-17F, в стехиометрии 1: 2.[1]
Идентификаторы
СимволIL17RA
Альт. символыIL17R, CDw217
Ген NCBI23765
HGNC5985
OMIM605461
RefSeqNM_014339
UniProtQ96F46
Прочие данные
LocusChr. 22 q11.1
рецептор интерлейкина 17 B
Идентификаторы
СимволIL17RB
Альт. символыIL17BR
Ген NCBI55540
HGNC18015
OMIM605458
RefSeqNM_172234
UniProtQ9NRM6
Прочие данные
LocusChr. 3 p21.1
рецептор интерлейкина 17 C
Идентификаторы
СимволIL17RC
Альт. символыIL17-RL
Ген NCBI84818
HGNC18358
OMIM610925
RefSeqNM_032732
UniProtQ8NAC3
Прочие данные
LocusChr. 3 p25.3
Рецептор интерлейкина 17 D
Идентификаторы
СимволIL17RD
Альт. символыSEF, IL17RLM, FLJ35755, IL-17RD
Ген NCBI54756
HGNC17616
OMIM606807
RefSeqNM_017563
UniProtQ8NFM7
Прочие данные
LocusChr. 3 p21.1
рецептор интерлейкина 17 E
Идентификаторы
СимволIL17RE
Альт. символыFLJ23658
Ген NCBI132014
HGNC18439
RefSeqNM_153480
UniProtQ8NFR9
Прочие данные
LocusChr. 3 p25.3
Е-подобный рецептор интерлейкина 17
Идентификаторы
СимволIL17REL
Ген NCBI400935
HGNC33808
RefSeqNM_001001694
UniProtQ6ZVW7
Прочие данные
LocusChr. 22 q13.33

Рецептор интерлейкина-17 (ИЛ-17Р) - это цитокиновый рецептор который принадлежит к новому подсемейству рецепторов, связывающих провоспалительный цитокин интерлейкин 17А, член семейства лигандов IL-17, продуцируемых клетками Т-хелперов 17 (Th17).[2] Семейство IL-17R состоит из 5 членов: Ил-17РА, Ил-17РБ, Ил-17RC, Ил-17РД и Ил-17РЭ. Функциональный IL-17R представляет собой трансмембранный рецепторный комплекс, обычно состоящий из одного IL-17RA, который является членом-основателем семейства, и второй субъединицы другого семейства, таким образом образуя гетеромерный рецептор, связывающий различные лиганды. Ил-17А член-основатель семейства лигандов IL-17 связывается с гетеромерным рецепторным комплексом IL-17RA / RC.[3] IL-17RB связывается преимущественно Ил-17Б и Ил-17Э[4][5] а гетеромерный комплекс IL-17RA / RE связывает IL-17C. Однако лиганд для IL-17RD все еще неизвестен. Первый идентифицированный член IL-17RA расположен на хромосоме 22 человека, тогда как другие субъединицы от IL-17RB до IL-17RD кодируются в хромосоме 3 человека.

Эволюция

IL17RD, вероятно, является самым древним членом семейства рецепторов IL-17. Впервые он был идентифицирован в данио и его гомологи были найдены также у морской миноги и C. elegans.[6] В геноме базальной хордовой есть два IL-17R (IL-17RA и IL-17RD). Амфиоксус.[7] После двух раундов дупликаций всего генома эти два гена IL-17R расширились до пяти генов IL-17R ранних позвоночных, от IL-17RA до IL-17RE. Два (IL-17RA и IL-17RD) обнаружены у большинства позвоночных, тогда как другие три (IL-17RB, IL-17RC и IL-17RE) претерпели некоторые потери у позвоночных в ходе эволюции.

Структура

Структура рецепторов IL-17 уникальна по сравнению со всеми другими известными семействами рецепторов. IL-17RA на сегодняшний день является самым крупным членом семейства и имеет самый длинный цитоплазматический хвост в семействе. Этот цитоплазматический хвост обеспечивает сайты стыковки для многочисленных промежуточных соединений. Однако конформационные изменения, опосредованные связыванием лиганда, необходимы для ассоциации этих сигнальных молекул, а также второй субъединицы рецептора, и обеспечивают возможность последующей передачи сигнала. Рецепторный комплекс IL-17RA / RC состоит из обоих альфа спирали и бета-листы а его внеклеточная часть содержит два фибронектин домены, которые участвуют в образовании двух сайтов связывания лиганда.[8][9]

Внутриклеточная часть рецепторов IL-17 состоит из нескольких структурных доменов, включая SEFIR motif, высококонсервативный мотив в семействе IL-17R. Хотя мотив SEFIR также служит сигнальной молекулой в ИЛ-1Р или же Толл-подобный рецептор семейства рецепторов IL-17, его сигнальные особенности и связанные с ними адапторные молекулы сильно различаются.[10][11] В случае IL-17RA он имеет более длинный цитоплазматический хвост, который содержит некоторые дополнительные структурные домены, такие как домен TILL («TIR-подобная петля») или ингибирующий домен CBAD («C / EBPβ -активация домена ").[11][12]

Выражение и регулирование

Высокие уровни IL-17RA наблюдались в различных тканях, таких как кроветворение, костный мозг, тимус и ткань селезенки. IL-17RA также обычно обнаруживается в небольших количествах в тканях толстой кишки, тонкой кишки и легких.[13] IL-17RA экспрессируется в CD8 + Т-клетках и активируется IL-15 и IL-21. IL-17RA может интернализоваться после связывания IL-17A.[13]

IL-17RB высоко экспрессируется в клетках почек, печени и Th2, и его сверхэкспрессия способствует запуску иммунного ответа Th2.[14][15]

Экспрессия IL-17RC низкая в гематопоэтических тканях и высокая в неиммунных клетках простаты, печени, почек, щитовидной железы и суставов.[13]

Другая субъединица семейства IL-17RE высоко экспрессируется в клетках Th17.[16]

Функция

Передача сигналов через IL-17R защищает наш организм от нескольких бактериальных и грибковый инфекции, вызванные вторжением патогенов, особенно против грибковые микроорганизмы албиканс.[17] Связывание провоспалительного цитокина IL-17A с рецептором IL-17 вызывает важные конформационные изменения, которые делают возможным связывание сигнальных адаптеров, таких как Акт1 или же TRAF белки. Связывание этих сигнальных адаптеров запускает активацию нескольких сигнальных путей, включая NF-κB пути MAPK (митоген-активируемые протеинкиназы) или пути C / EBPs.[18] Активация этих путей приводит к экспрессии и продукции воспалительных цитокинов, таких как TNFα или IL-1β, хемокины, которые вызывают инфильтрацию макрофаги и противомикробные препараты, например дефенсины и муцины.[19] Все эти продукты способствуют развитию воспаления и устранению различных чужеродных патогенов. Пациенты с нарушенной передачей сигналов IL-17R страдают дрожжевыми инфекциями, такими как CMC (хронический кандидоз кожно-слизистых) или респираторные инфекции.[20][21]

Помимо производства этих воспалительных продуктов de novoпередача сигналов через IL-17R также способствует стабилизации уже существующих специфических транскриптов мРНК. Эта стабилизация продлевает период полужизни мРНК и предотвращает их быструю деградацию. Опять же, эти транскрипты мРНК преимущественно кодируют провоспалительные цитокины или хемокины.[22]

Патология

Хотя IL-17R обеспечивает жизненно важную защиту от различных микробных инфекций у людей, его действие необходимо очень строго регулировать. Неумеренная и чрезмерная активация IL-17R IL-17A приводит к развитию нескольких аутоиммунных заболеваний, в частности псориаз или же ревматоидный артрит.[23]

Клиническое значение

В наши дни несколько моноклональные антитела нейтрализующие IL-17A потенциально могут применяться для лечения аутоиммунных заболеваний у людей, таких как псориаз бляшек. Большинство этих моноклональных антител представляют собой гуманизированный IgG1.[24] Эта терапия также может вскоре использоваться для защиты от пародонтальный потеря костной массы, как это в настоящее время испытывается на мышах. Высокие уровни IL-17RA наблюдались у людей, проходящих курс лечения сердечных фибробластов, и в некоторых тканях, таких как: кроветворение, костный мозг, тимус и ткань селезенки.[13]

В качестве целей терапии

К одобренным препаратам против ИЛ-17 (R) относятся: Бродалумаб (Siliq), антитело, нацеленное на рецептор IL-17, одобрено для лечения псориаза.[25] Иксекизумаб и секукинумаб одобренные для лечения псориаза бляшек антитела, которые нацелены на сам IL-17A, а не на рецептор.[26][27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB: 3JVF​; Эли Л.К., Фишер С., Гарсия К.С. (декабрь 2009 г.). «Структурные основы разделения рецепторов цитокинами интерлейкина 17». Иммунология природы. 10 (12): 1245–51. Дои:10.1038 / ni.1813. ЧВК  2783927. PMID  19838198.
  2. ^ Яо З., Сприггс М.К., Дерри Дж. М., Строкбайн Л., Парк Л.С., ВанденБос Т. и др. (Ноябрь 1997 г.). «Молекулярная характеристика человеческого рецептора интерлейкина (IL) -17». Цитокин. 9 (11): 794–800. Дои:10.1006 / cyto.1997.0240. PMID  9367539.
  3. ^ Toy D, Kugler D, Wolfson M, Vanden Bos T, Gurgel J, Derry J и др. (Июль 2006 г.). «Передний край: интерлейкин 17 передает сигналы через комплекс гетеромерных рецепторов». Журнал иммунологии. 177 (1): 36–9. Дои:10.4049 / jimmunol.177.1.36. PMID  16785495.
  4. ^ Ши Й., Ульрих С.Дж., Чжан Дж., Коннолли К., Гжегожевски К.Дж., Барбер М.С. и др. (Июнь 2000 г.). «Новая пара цитокиновый рецептор-лиганд. Идентификация, молекулярная характеристика и иммуномодулирующая активность in vivo». Журнал биологической химии. 275 (25): 19167–76. Дои:10.1074 / jbc.M910228199. PMID  10749887.
  5. ^ Ли Дж, Хо У., Маруока М., Корпус РТ, Болдуин Д. Т., Фостер Дж. С. и др. (Январь 2001 г.). «IL-17E, новый провоспалительный лиганд для гомолога рецептора IL-17 IL-17Rh1». Журнал биологической химии. 276 (2): 1660–4. Дои:10.1074 / jbc.M008289200. PMID  11058597.
  6. ^ Pancer Z, Mayer WE, Klein J, Cooper MD (сентябрь 2004 г.). «Прототипический рецептор Т-клеток и CD4-подобный корецептор экспрессируются лимфоцитами морской миноги агнатана». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (36): 13273–8. Bibcode:2004ПНАС..10113273П. Дои:10.1073 / pnas.0405529101. ЧВК  516559. PMID  15328402.
  7. ^ Ву Б., Цзинь М., Чжан И, Вей Т., Бай З. (декабрь 2011 г.). «Эволюция семейства рецепторов IL17 у хордовых: новое подсемейство IL17REL». Иммуногенетика. 63 (12): 835–45. Дои:10.1007 / s00251-011-0554-4. PMID  21732179. S2CID  29049514.
  8. ^ Gaffen SL (август 2009 г.). «Структура и передача сигналов в семействе рецепторов IL-17». Обзоры природы. Иммунология. 9 (8): 556–67. Дои:10.1038 / nri2586. ЧВК  2821718. PMID  19575028.
  9. ^ Лю С., Сонг Икс, Чруник Б.А., Шанкер С., Хот Л.Р., Марр Э.С., Гриффор М.С. (21.05.2013). «Кристаллические структуры интерлейкина 17А и его комплекса с рецептором А IL-17». Nature Communications. 4 (1): 1888. Bibcode:2013 НатКо ... 4.1888L. Дои:10.1038 / ncomms2880. PMID  23695682.
  10. ^ Чжан Б., Лю Ц., Цянь В., Хань И, Ли Х, Дэн Дж. (Май 2014 г.). «Структура уникального домена SEFIR рецептора А интерлейкина 17 человека показывает составной лиганд-связывающий сайт, содержащий консервативную α-спираль для связывания Act1 и передачи сигналов IL-17». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография. 70 (Pt 5): 1476–83. Дои:10.1107 / с 1399004714005227. ЧВК  4014126. PMID  24816115.
  11. ^ а б Майтра А., Шен Ф., Ханель В., Моссман К., Токер Дж., Сварт Д., Гаффен С.Л. (май 2007 г.). «Определенные функциональные мотивы в рецепторе IL-17 регулируют передачу сигнала и экспрессию целевого гена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (18): 7506–11. Bibcode:2007ПНАС..104.7506М. Дои:10.1073 / pnas.0611589104. ЧВК  1863505. PMID  17456598.
  12. ^ Шен Ф, Ли Н, Гаде П., Калваколану Д.В., Вейбли Т., Добл Б. и др. (Февраль 2009 г.). «Передача сигналов рецептора IL-17 ингибирует C / EBPbeta путем последовательного фосфорилирования регуляторного 2 домена». Научная сигнализация. 2 (59): ra8. Дои:10.1126 / scisignal.2000066. ЧВК  2754870. PMID  19244213.
  13. ^ а б c d Хо А.В., Гаффен С.Л. (март 2010 г.). «IL-17RC: партнер в передаче сигналов IL-17 и за ее пределами». Семинары по иммунопатологии. 32 (1): 33–42. Дои:10.1007 / s00281-009-0185-0. ЧВК  2837117. PMID  20012905.
  14. ^ Angkasekwinai P, Park H, Wang YH, Wang YH, Chang SH, Corry DB и др. (Июль 2007 г.). «Интерлейкин 25 способствует возникновению проаллергических реакций 2 типа». Журнал экспериментальной медицины. 204 (7): 1509–17. Дои:10.1084 / jem.20061675. ЧВК  2118650. PMID  17562814.
  15. ^ Форт М.М., Чунг Дж., Йен Д., Ли Дж., Зуравски С.М., Ло С. и др. (Декабрь 2001 г.). «IL-25 индуцирует IL-4, IL-5, IL-13 и Th2-ассоциированные патологии in vivo». Иммунитет. 15 (6): 985–95. Дои:10.1016 / с1074-7613 (01) 00243-6. PMID  11754819.
  16. ^ Чанг С.Х., Рейнольдс Дж. М., Паппу Б. П., Чен Дж., Мартинес Дж. Дж., Донг С. (октябрь 2011 г.). «Интерлейкин-17C способствует ответам клеток Th17 и развитию аутоиммунных заболеваний через рецептор интерлейкина-17 E». Иммунитет. 35 (4): 611–21. Дои:10.1016 / j.immuni.2011.09.010. ЧВК  5800502. PMID  21982598.
  17. ^ Эрнандес-Сантос Н., Гаффен С.Л. (май 2012 г.). «Клетки Th17 в иммунитете к Candida albicans». Клеточный хозяин и микроб. 11 (5): 425–35. Дои:10.1016 / j.chom.2012.04.008. ЧВК  3358697. PMID  22607796.
  18. ^ Песня X, Цянь Y (май 2013 г.). «Активация и регуляция передачи сигналов, опосредованной рецептором IL-17». Цитокин. 62 (2): 175–82. Дои:10.1016 / j.cyto.2013.03.014. PMID  23557798.
  19. ^ Зенобия К., Хаджишенгаллис Г. (октябрь 2015 г.). «Основы биологии и роль интерлейкина-17 в иммунитете и воспалении». Пародонтология 2000. 69 (1): 142–59. Дои:10.1111 / prd.12083. ЧВК  4530463. PMID  26252407.
  20. ^ Пуэль А., Циповый С., Бустаманте Дж., Райт Дж. Ф., Лю Л., Лим Х. К. и др. (Апрель 2011 г.). «Хронический кожно-слизистый кандидоз у людей с врожденными нарушениями иммунитета к интерлейкину-17». Наука. 332 (6025): 65–8. Bibcode:2011Наука ... 332 ... 65С. Дои:10.1126 / science.1200439. ЧВК  3070042. PMID  21350122.
  21. ^ Леви Р., Окада С., Безиат В., Мория К., Лю С., Чай Л. Я. и др. (Декабрь 2016 г.). «Генетические, иммунологические и клинические особенности пациентов с бактериальными и грибковыми инфекциями из-за наследственной недостаточности IL-17RA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 113 (51): E8277 – E8285. Дои:10.1073 / pnas.1618300114. ЧВК  5187691. PMID  27930337.
  22. ^ Хартупи Дж., Лю С., Новотны М., Ли Икс, Гамильтон Т. (сентябрь 2007 г.). «IL-17 усиливает экспрессию гена хемокинов за счет стабилизации мРНК». Журнал иммунологии. 179 (6): 4135–41. Дои:10.4049 / jimmunol.179.6.4135. PMID  17785852.
  23. ^ Ониши Р.М., Гаффен С.Л. (март 2010 г.). «Интерлейкин-17 и его гены-мишени: механизмы действия интерлейкина-17 при болезни». Иммунология. 129 (3): 311–21. Дои:10.1111 / j.1365-2567.2009.03240.x. ЧВК  2826676. PMID  20409152.
  24. ^ Jeon C, Sekhon S, Yan D, Afifi L, Nakamura M, Bhutani T (октябрь 2017 г.). «Моноклональные антитела, ингибирующие IL-12, -23 и -17, для лечения псориаза». Человеческие вакцины и иммунотерапевтические препараты. 13 (10): 2247–2259. Дои:10.1080/21645515.2017.1356498. ЧВК  5647990. PMID  28825875.
  25. ^ Папп К., Леонарди С., Ментер А., Томпсон Э. Х., Милмонт К. Э., Крикориан Г. и др. (Декабрь 2014 г.). «Безопасность и эффективность бродалумаба при псориазе после 120 недель лечения». Журнал Американской академии дерматологии. 71 (6): 1183–1190.e3. Дои:10.1016 / j.jaad.2014.08.039. PMID  25313095.
  26. ^ Леонарди С., Матесон Р., Захария С., Кэмерон Г., Ли Л., Эдсон-Эредиа Е. и др. (Март 2012 г.). «Моноклональные антитела к интерлейкину-17 иксекизумаб при хроническом псориазе бляшек». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (13): 1190–9. Дои:10.1056 / nejmoa1109997. PMID  22455413.
  27. ^ Папп К.А., Лэнгли Р.Г., Сигургейрссон Б., Абэ М., Бейкер Д.Р., Конно П. и др. (Февраль 2013). «Эффективность и безопасность секукинумаба в лечении псориаза бляшек средней и тяжелой степени: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по определению дозировки фазы II». Британский журнал дерматологии. 168 (2): 412–21. Дои:10.1111 / bjd.12110. PMID  23106107. S2CID  10069743.

внешняя ссылка