CXCR3 - CXCR3 - Wikipedia

CXCR3
Идентификаторы
Псевдонимы	CXCR3, CD182, CD183, CKR-L2, CMKAR3, GPR9, IP10-R, Mig-R, MigR, хемокиновый рецептор с мотивом C-X-C
Внешние идентификаторы	OMIM: 300574 MGI: 1277207 ГомолоГен: 1153 Генные карты: CXCR3
Расположение гена (человек) Chr. Х-хромосома (человек)[1] Группа Xq13.1 Начинать 71,615,916 бп[1] Конец 71,618,511 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Х-хромосома (мышь)[2] Группа X D | X 44,58 см Начинать 101,731,535 бп[2] Конец 101,734,269 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • Активность хемокинового рецептора C-X-C • Активность рецепторов, связанных с G-белками • Связывание хемокинов C-X-C • активность преобразователя сигнала • связывание хемокинов • активность хемокиновых рецепторов • GO: 0001948 связывание с белками • сигнальная активность рецептора • Активность хемокинового рецептора C-C • Связывание хемокинов C-C Сотовый компонент • цитоплазма • неотъемлемый компонент мембраны • мембрана • неотъемлемый компонент плазматической мембраны • поверхность клетки • внешняя сторона плазматической мембраны • клеточная мембрана • внутриклеточный Биологический процесс • отрицательная регуляция фазы выполнения апоптоза • положительная регуляция фазы выполнения апоптоза • положительное регулирование концентрации ионов кальция в цитозоле • Хемотаксис Т-клеток • хемокин-опосредованный сигнальный путь • положительное регулирование высвобождения секвестрированного иона кальция в цитозоль • положительная регуляция передачи сигналов с помощью цАМФ • регуляция миграции лейкоцитов • положительная регуляция ангиогенеза • отрицательная регуляция пролиферации эндотелиальных клеток • сигнальный путь рецептора клеточной поверхности • клеточная адгезия • положительная регуляция хемотаксиса • ангиогенез • положительное регулирование пролиферации клеток • продукция хемокина (мотив C-C) лиганда 11 • отрицательная регуляция ангиогенеза • воспалительная реакция • кальций-опосредованная передача сигналов • положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • преобразование сигнала • апоптотический процесс • хемотаксис • Путь передачи сигналов рецептора, сопряженного с G-белком • Путь передачи сигналов рецептора, активирующего аденилатциклазу, сопряженного с G-белком • иммунная реакция • хемотаксис клеток • регуляция клеточной адгезии Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	2833	12766
Ансамбль	ENSG00000186810	ENSMUSG00000050232
UniProt	P49682	O88410
RefSeq (мРНК)	NM_001142797 NM_001504	NM_009910
RefSeq (белок)	NP_001136269 NP_001495	NP_034040
Расположение (UCSC)	Chr X: 71.62 - 71.62 Мб	Chr X: 101,73 - 101,73 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Хемокиновый рецептор CXCR3 является Gα_я белковый рецептор в Хемокиновый рецептор CXC семья. Другие названия CXCR3 - рецептор 9, связанный с G-белком (GPR9) и CD183. Существует три изоформы CXCR3 у человека: CXCR3-A, CXCR3-B и альтернатива хемокинового рецептора 3 (CXCR3-alt).^[5] CXCR3-A связывается с хемокинами CXC CXCL9 (МИГ), CXCL10 (IP-10) и CXCL11 (I-TAC)^[6] в то время как CXCR3-B также может связываться с CXCL4 в дополнение к CXCL9, CXCL10 и CXCL11.^[7]

Выражение

CXCR3 экспрессируется в первую очередь при активированных Т-лимфоциты и NK-клетки,^[8] и некоторые эпителиальные клетки. CXCR3 и CCR5 предпочтительно выражаются на Клетки Th1, тогда как клетки Th2 способствуют экспрессии CCR3 и CCR4. Лиганды CXCR3, которые привлекают клетки Th1, могут одновременно блокировать миграцию клеток Th2 в ответ на лиганды CCR3, тем самым усиливая поляризацию рекрутирования эффекторных Т-клеток.

Передача сигнала

Связывание CXCL9, CXCL10 и CXCL11 с CXCR3 способно вызывать повышение внутриклеточного Ca²⁺⁺ уровни и активировать фосфоинозитид-3-киназа и митоген-активированная протеинкиназа (МАПК).^[9] Подробный сигнальный путь еще не установлен, но может включать те же ферменты, которые были идентифицированы в сигнальном каскаде, индуцированном другими хемокиновыми рецепторами.

Функция

CXCR3 способен регулировать перенос лейкоцитов. Связывание хемокинов с CXCR3 вызывает различные клеточные ответы, в первую очередь интегрин активация, изменения цитоскелета и хемотаксическая миграция. Взаимодействие CXCR3-лиганд привлекает клетки Th1 и способствует созреванию клеток Th1.

Как следствие индуцированного хемокинами клеточного десенсибилизация (интернализация рецепторов, зависимая от фосфорилирования), клеточные ответы обычно бывают быстрыми и непродолжительными. Клеточная отзывчивость восстанавливается после дефосфорилирование внутриклеточных рецепторов и последующий возврат на поверхность клетки. Отличительной чертой CXCR3 является его яркое выражение в in vitro культурный эффекторные / Т-клетки памяти и в Т-клетках, присутствующих во многих типах воспаленных тканей. Кроме того, CXCL9, CXCL10 и CXCL11 обычно продуцируются локальными клетками при воспалительном поражении, что позволяет предположить, что CXCR3 и его хемокины участвуют в рекрутинге воспалительных клеток.^[10] Кроме того, CXCR3 участвует в заживлении ран.^[11]

Клиническое значение

CXCR3 участвует в следующих заболеваниях атеросклероз,^[12] рассеянный склероз,^[13] легочный фиброз,^[14] диабет 1 типа,^[15] аутоиммунная миастения гравис, нефротоксический нефрит,^[16] острое отторжение сердечного аллотрансплантата,^[17] аллергический контактный дерматит,^[18] и, возможно, целиакия.^[19] Разработка агентов для блокирования взаимодействий CXCR3-лиганд может предоставить новые способы лечения этих заболеваний.

Сердечно-сосудистые последствия

Доказательства доклинических и клинических исследований выявили участие CXCR3 и его лигандов в нескольких сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) различной этиологии, включая атеросклероз, гипертонию, болезнь Кавасаки, миокардит, дилатационные кардиомиопатии, Шагаса, гипертрофию сердца и сердечную недостаточность, а также как отторжение трансплантата сердца и ишемическая болезнь сердца (ИБС) трансплантата.^[5][20]CXCL9-10-11 были признаны действительными биомаркерами развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка в двух пилотных исследованиях, что предполагает подчеркивающую корреляцию между уровнями индуцируемых интерфероном (IFN) -γ хемокинов и развитием неблагоприятных сердечных заболеваний. ремоделирование.^[21][22]

Фармакология

Последние сообщения указывают на значительный интерес к идентификации низкомолекулярных антагонистов CXCR3.^[23] Несколько маленьких молекул ^[24] Было обнаружено, что они составляют многообещающую серию функциональных антагонистов CXCR3, которые могут быть разработаны в новые терапевтические агенты для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз и диабет. Совсем недавно в литературе было опубликовано первое исследование QSAR, касающееся антагонистов CXCR3. Модель in silico обеспечивает эффективный по времени и с точки зрения затрат инструмент для скрининга существующих и виртуальных библиотек малых молекул, а также для конструирования новых молекул с желаемой активностью.^[25]

Смотрите также

• Хемокиновые рецепторы
• Хемокин
• Кластер дифференциации

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000186810 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000050232 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Алтара Р., Манка М., Брандао Р. Д., Зейдан А., Буз Г. В., Зуэйн Ф. А. (апрель 2016 г.). «Возрастающее значение хемокинового рецептора CXCR3 и его лигандов при сердечно-сосудистых заболеваниях». Клиническая наука. 130 (7): 463–78. Дои:10.1042 / CS20150666. PMID  26888559.
6. Кларк-Льюис I, Маттиоли I, Гонг Дж. Х., Лётчер П. (январь 2003 г.). «Взаимосвязь структура-функция между человеческим хемокиновым рецептором CXCR3 и его лигандами». Журнал биологической химии. 278 (1): 289–95. Дои:10.1074 / jbc.M209470200. PMID  12417585.
7. Lasagni L, Francalanci M, Annunziato F, Lazzeri E, Giannini S, Cosmi L, Sagrinati C, Mazzinghi B, Orlando C, Maggi E, Marra F, Romagnani S, Serio M, Romagnani P (июнь 2003 г.). «Альтернативно сплайсированный вариант CXCR3 опосредует ингибирование роста эндотелиальных клеток, индуцированного IP-10, Mig и I-TAC, и действует как функциональный рецептор для фактора тромбоцитов 4». Журнал экспериментальной медицины. 197 (11): 1537–49. Дои:10.1084 / jem.20021897. ЧВК  2193908. PMID  12782716.
8. Qin S, Rottman JB, Myers P, Kassam N, Weinblatt M, Loetscher M, Koch AE, Moser B, Mackay CR (февраль 1998 г.). «Хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5 маркируют подмножества Т-клеток, связанных с определенными воспалительными реакциями». Журнал клинических исследований. 101 (4): 746–54. Дои:10.1172 / JCI1422. ЧВК  508621. PMID  9466968.
9. Смит MJ, Verdijk P, van der Raaij-Helmer EM, Navis M, Hensbergen PJ, Leurs R, Tensen CP (сентябрь 2003 г.). «CXCR3-опосредованный хемотаксис человеческих Т-клеток регулируется Gi- и фосфолипазой C-зависимым путем, а не посредством активации MEK / p44 / p42 MAPK или Akt / PI-3 киназы». Кровь. 102 (6): 1959–65. Дои:10.1182 / кровь-2002-12-3945. PMID  12750173.
10. «Ген Entrez: хемокиновый рецептор CXCR3 (мотив C-X-C)».
11. Yates CC, Whaley D, Kulasekeran P, Hancock WW, Lu B, Bodnar R, Newsome J, Hebda PA, Wells A (август 2007 г.). «Отсроченное и недостаточное дермальное созревание у мышей, лишенных CXCR3 ELR-отрицательного хемокинового рецептора CXC». Американский журнал патологии. 171 (2): 484–95. Дои:10.2353 / ajpath.2007.061092. ЧВК  1934531. PMID  17600132.
12. Mach F, Sauty A, Iarossi AS, Sukhova GK, Neote K, Libby P, Lustre AD (октябрь 1999 г.). «Дифференциальная экспрессия трех хемокинов CXC, активирующих Т-лимфоциты, клетками, ассоциированными с атеромой человека» (PDF). Журнал клинических исследований. 104 (8): 1041–50. Дои:10.1172 / JCI6993. ЧВК  408576. PMID  10525042.
13. Соренсен Т.Л., Тани М., Йенсен Дж., Пирс В., Лучинетти С., Фольчик В.А., Цин С., Роттман Дж., Селлебьерг Ф., Стритер Р.М., Фредериксен Дж. Л., Рансохофф Р.М. (март 1999 г.). «Экспрессия специфических хемокинов и хемокиновых рецепторов в центральной нервной системе пациентов с рассеянным склерозом». Журнал клинических исследований. 103 (6): 807–15. Дои:10.1172 / JCI5150. ЧВК  408141. PMID  10079101.
14. Jiang D, Liang J, Hodge J, Lu B, Zhu Z, Yu S, Fan J, Gao Y, Yin Z, Homer R, Gerard C, Noble PW (июль 2004 г.). «Регулирование легочного фиброза с помощью хемокинового рецептора CXCR3». Журнал клинических исследований. 114 (2): 291–9. Дои:10.1172 / JCI16861. ЧВК  449741. PMID  15254596.
15. Frigerio S, Junt T, Lu B, Gerard C, Zumsteg U, Holländer GA, Piali L (декабрь 2002 г.). «Бета-клетки ответственны за CXCR3-опосредованную инфильтрацию Т-лимфоцитов при инсулите». Природа Медицина. 8 (12): 1414–20. Дои:10,1038 / нм792. PMID  12415259.
16. Panzer U, Steinmetz OM, Paust HJ, Meyer-Schwesinger C, Peters A, Turner JE, Zahner G, Heymann F, Kurts C, Hopfer H, Helmchen U, Haag F, Schneider A, Stahl RA (июль 2007 г.). «Хемокиновый рецептор CXCR3 опосредует привлечение Т-клеток и повреждение тканей при нефротоксическом нефрите у мышей». Журнал Американского общества нефрологов. 18 (7): 2071–84. Дои:10.1681 / ASN.2006111237. PMID  17538187.
17. Хэнкок В.В., Лу Б., Гао В., Чизмадиа В., Фая К., Кинг Дж. А., Смайли С. Т., Линг М., Джерард Н. П., Джерард С. (ноябрь 2000 г.). «Необходимость хемокинового рецептора CXCR3 для острого отторжения аллотрансплантата». Журнал экспериментальной медицины. 192 (10): 1515–20. Дои:10.1084 / jem.192.10.1515. ЧВК  2193193. PMID  11085753.
18. Смит, Джеффри С .; Николсон, Лоуэлл Т .; Суванпрадид, Джутамас; Гленн, Рэйчел А .; Кнап, Николь М .; Алагесан, Прия; Gundry, Jaimee N .; Wehrman, Thomas S .; Этуотер, Эмбер Рек (2018-11-06). «Смещенные агонисты хемокинового рецептора CXCR3 по-разному контролируют хемотаксис и воспаление». Научная сигнализация. 11 (555): eaaq1075. Дои:10.1126 / scisignal.aaq1075. ISSN  1937-9145. ЧВК  6329291. PMID  30401786.
19. Ламмерс К.М., Лу Р., Браунли Дж., Лу Б., Джерард С., Томас К., Раллабанди П., Ши-Донохью Т., Тамиз А., Алкан С., Нетцель-Арнетт С., Анталис Т., Фогель С. Н., Фазано А. (июль 2008 г.). «Глиадин вызывает увеличение кишечной проницаемости и высвобождение зонулина за счет связывания с хемокиновым рецептором CXCR3». Гастроэнтерология. 135 (1): 194–204.e3. Дои:10.1053 / j.gastro.2008.03.023. ЧВК  2653457. PMID  18485912.
20. Алтара Р., Маллат З., Буз Г. В., Зуэйн Ф. А. (2016). «Ось CXCL10 / CXCR3 и сердечное воспаление: значение для иммунотерапии для лечения инфекционных и неинфекционных заболеваний сердца». Журнал иммунологических исследований. 2016: 4396368. Дои:10.1155/2016/4396368. ЧВК  5066021. PMID  27795961.
21. Алтара Р., Гу Ю.М., Струйкер-Будье Х.А., Тийс Л., Стэссен Я.А., Бланкестейн В.М. (2015). «Дисфункция левого желудочка и лиганды CXCR3 при гипертонии: от экспериментов на животных к пилотному исследованию на популяционном уровне». PLOS ONE. 10 (10): e0141394. Bibcode:2015PLoSO..1041394A. Дои:10.1371 / journal.pone.0141394. ЧВК  4624781. PMID  26506526.
22. Altara R, Manca M, Hessel MH, Gu Y, van Vark LC, Akkerhuis KM, Staessen JA, Struijker-Boudier HA, Booz GW, Blankesteijn WM (август 2016 г.). «CXCL10 - это циркулирующий воспалительный маркер у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью: пилотное исследование». Журнал кардиоваскулярных трансляционных исследований. 9 (4): 302–14. Дои:10.1007 / s12265-016-9703-3. PMID  27271043. S2CID  41188765.
23. Watson RJ, Allen DR, Birch HL, Chapman GA, Galvin FC, Jopling LA, Knight RL, Meier D, Oliver K, Meissner JW, Owen DA, Thomas EJ, Tremayne N, Williams SC (январь 2008 г.). «Разработка антагонистов CXCR3. Часть 3: Тропенил- и гомотропенил-пиперидиновые производные мочевины». Письма по биоорганической и медицинской химии. 18 (1): 147–51. Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.10.109. PMID  18032038.
24. Watson RJ, Allen DR, Birch HL, Chapman GA, Hannah DR, Knight RL, Meissner JW, Owen DA, Thomas EJ (декабрь 2007 г.). «Разработка антагонистов CXCR3. Часть 2: Идентификация 2-амино (4-пиперидинил) азолов как сильнодействующих антагонистов CXCR3». Письма по биоорганической и медицинской химии. 17 (24): 6806–10. Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.10.029. PMID  17964154.
25. Афантитис А, Мелаграки Дж., Саримвейс Х., Игглесси-Маркопулу О., Коллиас Дж. (Февраль 2009 г.). «Новая модель QSAR для прогнозирования ингибирования рецептора CXCR3 4-N-арил- [1,4] диазепанмочевиной». Европейский журнал медицинской химии. 44 (2): 877–84. Дои:10.1016 / j.ejmech.2008.05.028. PMID  18619714.

внешняя ссылка

• «Хемокиновые рецепторы: CXCR3». База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
• CD183 + антиген в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Человек CXCR3 расположение генома и CXCR3 страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.