Рецептор комплемента 1 - Complement receptor 1

CR1
Белок CR1 PDB 1gkg.png
Доступные конструкции
PDBПоиск Human UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCR1, C3BR, C4BR, CD35, KN, компонент комплемента 3b / 4b, рецептор 1 (группа крови Knops), рецептор 1 C3b / C4b комплемента (группа крови Knops)
Внешние идентификаторыOMIM: 120620 ГомолоГен: 55474 Генные карты: CR1
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение CR1
Геномное расположение CR1
Группа1q32.2Начинать207,496,147 бп[1]
Конец207,641,765 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CR1 208488 s в формате fs.png

PBB GE CR1 217552 x в формате fs.png

PBB GE CR1 206244 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000573
NM_000651
NM_001381851

н / д

RefSeq (белок)

NP_000564
NP_000642
NP_001368780

н / д

Расположение (UCSC)Chr 1: 207,5 - 207,64 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Рецептор комплемента 1 типа (CR1) также известный как Рецептор C3b / C4b или же CD35 (кластер дифференцирования 35) является белок что у людей кодируется CR1 ген.[3][4]

Этот ген является членом регуляторы активации комплемента (RCA) и расположен в «кластерной RCA» области хромосомы 1. Ген кодирует мономерную однопроходную мембрану I типа. гликопротеин найти на эритроциты, лейкоциты, клубочковый подоциты, гиалоциты, и фолликулярная селезенка дендритные клетки. Система группы крови Кнопса - это система антигенов, расположенных на этом белке. Белок опосредует связывание клеток с частицами и иммунными комплексами, которые имеют активированный комплемент. Снижение экспрессии этого белка и / или мутации в его гене были связаны с карциномами желчного пузыря, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, системная красная волчанка и саркоидоз. Мутации в этом гене также были связаны с уменьшением Плазмодий falciparum розетение, обеспечивающее защиту от тяжелой малярии. Были охарактеризованы альтернативные аллель-специфические варианты сплайсинга, кодирующие разные изоформы. Были описаны дополнительные аллель-специфические изоформы, включая секретируемую форму, но они не были полностью охарактеризованы.[3]

У приматов CR1 служит основной системой для обработки и очистки комплемента. опсонизированный иммунные комплексы. Было показано, что CR1 может действовать как негативный регулятор дополнять каскад, посредник иммунная приверженность и фагоцитоз и подавляют как классические, так и альтернативные пути. Количество молекул CR1 уменьшается с возрастом эритроциты у нормальных людей, а также уменьшается при патологических состояниях, таких как системная красная волчанка (SLE), ВИЧ инфекция, некоторые гемолитические анемии и другие условия с участием иммунные комплексы.[5] У мышей CR1 представляет собой альтернативно сплайсированный вариант гена рецептора комплемента 2 (CR2).

Определенный аллели этого гена были статистически связаны с повышенным риском развития позднего начала Болезнь Альцгеймера.[6][7]

Генная область

У людей CR1 Ген расположен на длинном плече хромосомы 1 в полосе 32 (1q32) и находится в комплексе иммунорегуляторных генов. В 5’-3 ’порядке расположены гены в этой области: белок мембранного кофактора - CR1 - рецептор комплемента типа 2 - фактор ускорения распада - C4-связывающий белок.

Фактор H, другой иммунорегуляторный белок, также отображается в этом месте.[8]

Структура гена и изоформы

Канонический ген Cr2 / CD21 субприматов млекопитающих продуцирует рецепторы комплемента двух типов (CR1, примерно 200 кДа; CR2, примерно 145 кДа) посредством альтернативного сплайсинга мРНК. Ген Cr2 мыши содержит 25 экзонов; общий первый экзон сплайсирован с экзоном 2 и экзоном 9 в транскриптах, кодирующих CR1 и CR2, соответственно. Стенограмма с открытая рамка чтения из 4224 нуклеотидов кодирует длинную изоформу CR1; Предполагается, что это будет белок из 1408 аминокислот, который включает 21 короткий консенсусный повтор (SCR) примерно 60 аминокислот каждая, плюс трансмембранные и цитоплазматические области. Изоформа CR2 (1032 аминокислоты) кодируется более коротким транскриптом (3096 кодирующих нуклеотидов), в котором отсутствуют экзоны 2-8, кодирующие SCR1-6. CR1 и CR2 на В-клетках мыши образуют комплексы с дополнительным комплексом активации, содержащим белки CD19, CD81 и fragilis / Ifitm (мышиные эквиваленты LEU13).[9]

В рецептор комплемента 2 (CR2) ген приматов продуцирует только меньшую изоформу CR2; CR1 приматов, который повторяет многие структурные домены и предполагаемые функции CR1, производного от Cr2, у субприматов, кодируется отдельным геном CR1 (очевидно, происходящим из гена субприматов Crry).

Изоформы CR1 и CR2, происходящие из гена Cr2, обладают одинаковой С-концевой последовательностью, так что ассоциация с CD19 и активация через нее должны быть эквивалентными. CR1 может связываться с комплексами C4b и C3b, тогда как CR2 (мышиный и человеческий) связывается с комплексами, связанными с C3dg. CR1, поверхностный белок, продуцируемый в основном фолликулярные дендритные клетки, по-видимому, имеет решающее значение для образования соответствующим образом активированных В-клеток зародышевого центра и для ответа зрелых антител на бактериальную инфекцию.[10]

Наиболее распространенный аллельный вариант гена CR1 человека (CR1 * 1) состоит из 38 экзоны охват 133 КБ, кодирование белок из 2039 аминокислоты с прогнозируемой молекулярной массой 220 кДа. Большой вставки и удаления породили четыре варианта конструкции гены и некоторые аллели могут простираться до 160 т.п.н. и 9 дополнительных экзонов. В транскрипция начальный сайт был сопоставлен с 111 п.н. выше по течению перевод инициирующий кодон ATG, и есть еще один возможный стартовый сайт на 29 п.н. дальше вверх по течению. В промоутер в регионе отсутствует четкая Коробка ТАТА последовательность. Ген экспрессируется в основном на эритроциты, моноциты, нейтрофилы и В-клетки но также присутствует на некоторых Т-лимфоциты, тучные клетки и клубочковые подоциты.

Структура

Кодируемый белок содержит 47 аминокислот. сигнальный пептид внеклеточный домен из 1930 остатков, трансмембранный домен из 25 остатков и С-концевой участок цитоплазмы из 43 аминокислот. В лидерная последовательность и 5'-нетранслируемая область содержатся в одном экзоне. Большой внеклеточный домен CR1, который имеет 25 потенциальных N-гликозилирование сайтов, можно разделить на 30 коротких консенсусных повторов (SCR) (также известных как белок контроля комплемента повторы (CCP) или суши-домены), каждый из которых содержит от 60 до 70 аминокислот. Гомология последовательностей SCR колеблется от 60 до 99 процентов. Трансмембранная область кодируется 2 экзонами, а цитоплазматический домен и 3'-нетранслируемые области кодируются двумя отдельными экзонами.

Примерно 30 SCR дополнительно группируются в четыре более длинные области, называемые длинными гомологичными повторами (LHR), каждая из которых кодирует приблизительно 45 кДа белка и обозначается LHR-A, -B, -C и -D. Первые три имеют семь SCR, а LHR-D - 9 или больше. Каждый LHR состоит из 8 экзонов и внутри LHR, SCR 1, 5 и 7 каждый кодируется одним экзоном, SCR 2 и 6 каждый кодируется 2 экзонами, а один экзон кодируется для SCR 3 и 4. LHR, по-видимому, возник в результате неравного кроссинговера, и событие, которое привело к LHR-B, по-видимому, произошло в четвертом экзоне LHR-A или –C. К настоящему времени атомная структура решена для СКЛ 15–16, 16 и 16–17.

Аллели

Четыре известных аллеля человека кодируют белки с прогнозируемой молекулярной массой 190 кДа, 220 кДа, 250 кДа и 280 кДа.[5] Варианты нескольких размеров (55–220 кДа) также встречаются среди нечеловеческих приматы и частичная дупликация на амино-конце (CR1-подобный ген), которая кодирует короткие (55-70 кДа) формы, экспрессируемые на нечеловеческих эритроцитах. Эти короткие формы CR1, некоторые из которых гликозилфосфатидилинозитол (GPI) заякорены, экспрессируются на эритроцитах, а форма CR1 220 кДа экспрессируется на моноцитах. Ген, включающий повторы, является высококонсервативным у приматов, возможно, из-за способности повторов связывать комплемент. LHR-A связывается преимущественно с компонентом комплемента C4b: LHR-B и LHR-C связываются с C3b, а также, хотя и с более низким сродством, с C4b. Любопытно, что ген CR1 человека, по-видимому, имеет необычную белковую конформацию, но значение этого открытия неясно.

Среднее количество молекул рецептора комплемента 1 (CR1) на эритроцитах у нормальных людей находится в диапазоне 100–1000 молекул на клетку. Два содоминантный аллели существуют - одно контролирует высокое, а другое низкое выражение. Гомозиготы различаются в 10–20 раз: гетерозиготы обычно имеет 500–600 копий на эритроцит. Эти два аллеля, по-видимому, возникли до расхождения европейского и африканского населения.

Розетка

Плазмодий falciparum белок мембраны эритроцитов 1 (PfEMP1) взаимодействует с неинфицированными эритроцитами. Эта «липкость», известная как розетка, считается стратегией, используемой паразит оставаться изолированным в микрососудистая сеть чтобы избежать разрушения в селезенка и печень. Розетка эритроцитов вызывает обструкцию кровь втекать микрокапилляры. Существует прямое взаимодействие между PfEMP1 и функциональным участком рецептора комплемента типа 1 на неинфицированных эритроцитах.[5]

Роль в группах крови

В Knops антиген была признана 25-я система групп крови и состоит из одного антиген Йорк (Yk) a со следующими парами аллелей:

Известно, что антиген находится внутри повторов белка CR1 и был впервые описан в 1970 году у 37-летнего мужчины. Кавказский женщина. Расовые различия существуют в частоте встречаемости этих антигенов: 98,5% и 96,7% случаев. Американец Кавказцы и Африканцы соответственно положительны для McC (a). 36% популяции Мали были Kn (a), и 14% имели нулевой (или Helgeson) фенотип по сравнению с только 1% в американской популяции. Частоты McC (b) и Sl (2) выше у африканцев по сравнению с Европейцы и хотя частота McC (b) была одинаковой у африканцев из США или Мали фенотип Sl (b) значительно чаще встречается в Мали - 39% и 65% соответственно. В Гамбии фенотип Sl (2) / McC (b), по-видимому, был выбран положительно - предположительно из-за малярии. 80% Папуа-Новой Гвинеи иметь Helgeson фенотип и исследования случай – контроль предполагают, что этот фенотип имеет защитный эффект против тяжелых малярия.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000203710 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ а б «Ген Entrez: компонент комплемента CR1 (3b / 4b) рецептор 1 (группа крови Knops)».
  4. ^ Molds JM, Nickells MW, Molds JJ, Brown MC, Atkinson JP (май 1991 г.). «Рецептор C3b / C4b распознается антисыворотками для групп крови Knops, McCoy, Swain-langley и York». Журнал экспериментальной медицины. 173 (5): 1159–63. Дои:10.1084 / jem.173.5.1159. ЧВК  2118866. PMID  1708809.
  5. ^ а б c Кхера Р., Дас Н. (февраль 2009 г.). «Рецептор комплемента 1: ассоциации с болезнями и терапевтические последствия». Молекулярная иммунология. 46 (5): 761–72. Дои:10.1016 / j.molimm.2008.09.026. ЧВК  7125513. PMID  19004497.
  6. ^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M и др. (Октябрь 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование выявляет варианты CLU и CR1, связанные с болезнью Альцгеймера». Природа Генетика. 41 (10): 1094–9. Дои:10,1038 / нг.439. PMID  19734903. S2CID  24530130. Сложить резюмеЖурнал Тайм (2009-09-06).
  7. ^ Фонсека М.И., Чу С., Пирс А.Л., Брубейкер В.Д., Хаухарт Р.Э., Мастроени Д. и др. (2016). «Анализ предполагаемой роли CR1 в болезни Альцгеймера: генетическая ассоциация, экспрессия и функция». PLOS ONE. 11 (2): e0149792. Bibcode:2016PLoSO..1149792F. Дои:10.1371 / journal.pone.0149792. ЧВК  4767815. PMID  26914463.
  8. ^ Das, N; Бисвас, B; Хера, Р. (2013). Связанные с мембраной регуляторные белки комплемента как биомаркеры и потенциальные терапевтические мишени для СКВ. Достижения экспериментальной медицины и биологии. 735. С. 55–81. Дои:10.1007/978-1-4614-4118-2_4. ISBN  978-1-4614-4117-5. PMID  23402019.
  9. ^ Jacobson AC, Weis JH (сентябрь 2008 г.). «Сравнительная функциональная эволюция CR1 и CR2 человека и мыши». Журнал иммунологии. 181 (5): 2953–9. Дои:10.4049 / jimmunol.181.5.2953. ЧВК  3366432. PMID  18713965.
  10. ^ Дониус Л. Р., Хэнди Дж. М., Вайс Дж. Дж., Вайс Дж. Х. (июль 2013 г.). «Оптимальная активация В-клеток зародышевого центра и Т-зависимые ответы антител требуют экспрессии мышиного рецептора комплемента Cr1». Журнал иммунологии. 191 (1): 434–47. Дои:10.4049 / jimmunol.1203176. ЧВК  3707406. PMID  23733878.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.