Компонент дополнения 4 - Complement component 4 - Wikipedia

компонент комплемента 4А (группа крови Роджерса)
Идентификаторы
СимволC4A
Ген NCBI720
HGNC1323
OMIM120810
RefSeqNM_007293
UniProtP0C0L4
Прочие данные
LocusChr. 6 p21.3
дополнительный компонент 4B
(Группа крови Чидо)
Идентификаторы
СимволC4B
Ген NCBI721
HGNC1324
OMIM120820
RefSeqNM_000592
UniProtP0C0L5
Прочие данные
LocusChr. 6 p21.3

Компонент дополнения 4 (C4) в организме человека представляет собой белок, участвующий в сложных система комплемента, происходящие из человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) система. Вместе с другими многочисленными компонентами он выполняет ряд важнейших функций иммунитета, толерантности и аутоиммунитета. Кроме того, это решающий фактор в соединении путей узнавания всей системы, инициируемых комплексами антитело-антиген (Ab-Ag), с другими эффекторными белками врожденного иммунного ответа. Например, тяжесть дисфункционального система комплемента может привести к смертельным заболеваниям и инфекциям. Сложные его вариации также могут привести к шизофрения.[1] Тем не менее, белок C4 происходит из простой двухлокусной аллельной модели, C4A -C4B гены, что позволяет значительно варьировать уровни соответствующих белков в популяции.[2] Генетическая модель C4A-C4B, изначально определенная в контексте системы групп крови Чидо / Роджерса, исследуется на предмет ее возможной роли в шизофрения риск и развитие.

История

Одно из более ранних генетических исследований белка C4 выявило две разные группы, обнаруженные в сыворотке крови человека, названные группами крови Чидо / Роджерса (Ch / Rg). О’Нил и др. продемонстрировали, что два разных локуса C4 экспрессируют разные антигены Ch / Rg на мембранах эритроцитов.[3] Более конкретно, два белка, Ch и Rg, действуют вместе как среда для взаимодействия между комплексом Ab-Ag и другими компонентами комплемента.[4] Более того, два локуса связаны с HLA или человеческим аналогом главный комплекс гистосовместимости (MHC) на коротком плече хромосомы 6, тогда как ранее считалось, что они экспрессируются двумя кодоминантными аллелями в одном локусе.[3][5] В исследованиях гель-электрофореза O’Neill et al. идентифицировали два генетических варианта: F, обозначающий наличие (F +) или отсутствие (f0 / f0) четырех быстро движущихся полос, и S, обозначающий наличие (S +) или отсутствие (s0 / s0) четырех медленно движущихся полос.[3] Гомогенность или гетерогенность двух локусов с добавлением этих нулевых (f0, s0) генов позволяет дублировать / не дублировать локусы C4.[6] Следовательно, наличие отдельных локусов для C4, C4F и C4S (позже идентифицированных как C4A или C4B соответственно), возможно, является причиной образования нескольких аллельных форм, что приводит к большому размеру и изменение количества копий.

Два важных участника, Кэрролл и Портер, в своем исследовании клонирования человеческого гена C4 показали, что все шесть их клонов содержат один и тот же ген C4.[7] Белок C4 состоит из 3 субъединиц (α, β и γ) с молекулярными массами (MW) ~ 95 000, 78 000 и 31 000 соответственно, и все они соединены межцепочечными дисульфидными мостиками.[7][8][9][10] В исследовании Roos et al. Было обнаружено, что α-цепи между C4A и C4B немного отличаются (молекулярная масса ~ 96000 и 94000 соответственно), что доказывает, что на самом деле существует структурное различие между двумя вариантами.[9] Более того, они предположили, что отсутствие активности C4 может быть связано со структурными различиями между α-цепями.[9] Тем не менее, Кэрролл и Портер продемонстрировали, что существует область длиной 1500 п.н., которая действует как интрон в геномной последовательности, которую они считали известной областью C4d, побочным продуктом активности C4.[7] Carroll et al. позже опубликованная работа, которая охарактеризовала структуру и организацию генов C4, которые расположены в области HLA класса III и связаны с C2 и фактором B на хромосоме.[11] В ходе экспериментов, включающих рестрикционное картирование, анализ нуклеотидных последовательностей и гибридизацию с C4A и C4B, они обнаружили, что гены на самом деле довольно похожи, хотя и имеют свои различия.[11] Например, были обнаружены однонуклеотидные полиморфизмы, что позволило им быть классовыми различиями между C4A и C4B.[11] Кроме того, классовые и аллельные различия будут влиять на работу белков C4 с иммунным комплексом.[11] Наконец, перекрывая клонированные фрагменты кДНК, они смогли определить, что локусы C4, приблизительно длиной 16 килобаз (т.п.н.), разнесены на 10 т.п.н. и выровнены в 30 т.п.н. от локуса фактора B.[10][11]

В том же году исследования, связанные с этим, идентифицировали область хромосомы размером 98 т.п.н., четыре гена класса III (которые экспрессируют C4A, C4B, C2 и фактор B) тесно связаны, что не позволяет происходить кроссинговерам.[10] Используя варианты белка, визуализированные с помощью электрофореза, четыре структурных гена были расположены между HLA-B и HLA-D.[10] В частности, они проверили предложенную молекулярную карту, в которой порядок генов пошел от фактор B, C4B, C4A и C2 с C2, ближайшим к HLA-B.[10] В другом исследовании Law et al. затем продолжил копаться глубже, на этот раз сравнивая свойства как C4A, так и C4B, которые играют важную роль в системе иммунитета человека.[12] С помощью методов, включающих инкубацию, различные уровни pH и обработку метиламином, они биохимически проиллюстрировали различную реактивность генов C4.[12] В частности, было показано, что C4B реагирует намного более эффективно и действенно, несмотря на разницу в 7 kb между C4A и C4B. В цельной сыворотке аллели C4B проявлялись в несколько раз быстрее во время гемолитической активности по сравнению с аллелями C4A.[12] Биохимически они также обнаружили, что C4A более устойчиво реагирует с аминокислотными боковыми цепями антитела и антигенами, которые являются аминогруппами, тогда как C4B лучше реагирует с гидроксильными группами углеводов.[12] Таким образом, после анализа различной реактивности они предположили, что исключительный полиморфизм генов C4 может дать некоторые биологические преимущества (то есть активацию комплемента с более широким спектром комплексов Ab-Ag, образующихся при инфекциях).[12] Хотя на данный момент геномная и производная аминокислотная последовательность C4A или C4B еще предстоит определить.

Структура

Ранние исследования значительно расширили знания о комплексе C4, заложив основы, проложившие путь к открытию структур генов и белков. C. Yu успешно определила полную последовательность гена C4A компонента комплемента человека.[4] В результате было обнаружено, что весь геном состоит из 41 экзона с общим количеством остатков 1744 (несмотря на то, что избегается последовательность большого интрона 9).[4] Белок C4 синтезируется в одноцепочечный предшественник, который затем подвергается протеолитическому расщеплению на три цепи (в том порядке, в котором они связаны, β-α-γ).[4]

Β-цепь состоит из 656 остатков, кодируемых экзонами 1-16.[4] Наиболее заметным аспектом β-цепи является наличие большого интрона размером от шести до семи тысяч оснований.[4] Он присутствует в первом локусе (кодирующем C4A) для всех генов C4 и во втором локусе (кодирующем C4B) только в нескольких генах C4.[4] Α-цепь состоит из остатков 661-1428, кодирующих экзоны 16-33.[4] Внутри этой цепи два сайта расщепления, помеченные экзонами 23 и 30, дают фрагмент C4d (где расположены тиоэфир, антигены Ch / Rg и ​​изотипические остатки); более того, большая часть полиморфных сайтов группируется в этом регионе.[4] Γ-цепь состоит из 291 остатка, кодирующего экзоны 33-41.[4] К сожалению, γ-цепи не приписывают никакой специфической функции.[4]

Исследование, проведенное Vaishnaw et al. стремились определить ключевую область и факторы, связанные с усилиями по экспрессии гена C4.[13] Их исследование завершилось тем фактом, что сайт связывания Sp1 (расположенный от -59 до -49) играет важную роль в точном запуске базальной транскрипции C4.[13] Использование анализов сдвига электромобильности и анализов следа ДНКазы I продемонстрировало специфические корреляции ДНК-протеина промотора C4 в ядерном факторе 1, двух E-боксов (от -98 до -93 и от -78 до -73) и доменов связывания Sp1.[13] Эти результаты были позже добавлены в другое обширное исследование, в ходе которого был обнаружен третий сайт электронного блока.[14] Кроме того, те же самые открытия постулировали, что два физических объекта в последовательности гена могут играть роль в уровнях экспрессии человеческих C4A и C4B, включая присутствие эндогенного ретровируса, который может оказывать положительное или отрицательное регуляторное влияние, влияющее на транскрипцию C4, и изменяющаяся генетическая среда (в зависимости от того, какой генетический модульный компонент присутствует) после положения -1524.[14]

Чтобы предоставить больше контекста, в последнем исследовании ранее отмеченная бимодульная структура (C4A-C4B) была обновлена ​​до квадримодулярной структуры от одного до четырех дискретных сегментов, содержащих один или несколько модулей RP-C4-CYP21-TNX (RCCX).[2] Размер гена C4A или C4B может составлять 21 т.п.н. (длинный, L) или 14,6 т.п.н. (короткий, S). Кроме того, длинный ген C4 уникально содержит ретровирус HERV-K (C4) в своем интроне 9, который вызывает транскрипция дополнительных 6,36 т.п.н., следовательно, более «длинная» строка гена.[2][14] Таким образом, гены C4 имеют сложную структуру вариаций размера гена, числа копий и полиморфизма.[2][14] Примеры этих моно-, би-, три- и квадри-модульных структур включают: L или S (мономодульные с одним длинным или коротким геном C4), LL или LS или SS (бимодульные с комбинацией гомозиготных или гетерозиготных L или S гены), LLL или LLS или LSS (тримодулярный RCCX с тремя генами L или S C4), LLLL (четырехмодульная структура с четырьмя генами L или S C4).[14] Не все структурные группы имеют одинаковый процент появления, возможно, даже дальнейшие различия внутри отдельных этнических групп. Например, изучаемая европеоидная популяция показала 69% бимодулярной конфигурации (C4A-C4B, C4A-C4A или C4B-C4B) и 31% тримодулярной конфигурации (поровну разделенных между LLL как C4A-C4A-C4B или LSS как C4A-C4B-C4B). ).[14] Что касается полиморфизма последовательности белка C4, всего было обнаружено 24 полиморфных остатка. Среди них β-цепь экспрессируется из пяти, а α-цепь и γ-цепь дают 18 и одну, соответственно. Эти полиморфизмы можно далее разделить на группы: 1) четыре изотипических остатка в определенных положениях, 2) антигенные детерминанты Ch / Rg в определенных положениях, 3) сайты связывания C5, 4) частные аллельные остатки.[14]

Кроме того, в том же исследовании была выявлена ​​экспрессия транскриптов человеческого комплемента С4 во многих тканях. Результаты Нозерн-блоттинга с использованием зонда C4d и зонда RD в качестве положительного контроля показали, что печень содержит большинство транскриптов по всему телу.[14] Даже в этом случае умеренные количества были выражены в коре / мозговом веществе надпочечников, щитовидной железе и почках.[14]

Функция и механизм

Два пути каскада комплемента.[15] Компоненты и ферменты классический и альтернативные пути каскада комплемента, который обеспечивает дополнительные средства защиты человека и других систем от чужеродных патогенов (см. текст). Не показаны элементы лектин путь.[16] Обратите внимание: хотя добавленные буквы на этом рисунке являются строчными буквами, они являются синонимами тех же обозначений, которые появляются в тексте в верхнем регистре.

Как уже отмечалось, C4 (смесь C4A и C4B) участвует во всех трех путях комплемента (классический, альтернативный и лектиновый); альтернативный путь «запускается спонтанно», тогда как классический и лектиновый пути активируются в ответ на распознавание определенных микробов.[16] Все три пути сходятся на этапе, на котором белок комплемента C3 расщепляется на белки C3a и C3b, что приводит к литический путь и формирование сборка макромолекул нескольких белков, называемых комплексом атаки на мембрану (MAC), который служит порами в мембране целевого патогена, что приводит к вторжению в клеточное разрушение и, в конечном итоге, к лизису.[16]

в классический путь, компонент комплемента - здесь и далее сокращенно обозначаемый буквой «С» перед номером белка - именуемый C1s, а сериновая протеаза, активируется предшествующими стадиями пути, что приводит к его расщеплению нативного, родительского ~ 200 килодальтон (кДа) белок C4 - состоящий из трех цепей.[16]:288 C4 расщепляется протеазой на две части: пептид C4a (небольшой ~ 9 кДа и анафилотоксический ), и белок C4b с более высокой молекулярной массой, около 190 кДа.[17] Расщепление C4 приводит к тому, что C4b несет тиоэфир функциональная группа [-S-C (O) -]: работа 1980-х годов над C3, а затем над C4, указала на присутствие в родительских структурах C3 и C4 уникальной модификации белка, 15-атомного (15-членного) тионолактон кольцо, служащее для соединения тиоловой боковой цепи аминокислоты цистеина (Cys) в последовательности -Cys-Gly-Glu-Glx- с боковой цепью ацильная группа того, что началось как глутамин боковая цепь (Glx, здесь), которая располагалась на трех аминокислотных остатках ниже по ходу (где оставшиеся атомы из 15 были позвоночник и атомы боковой цепи);[17][18] при расщеплении этот уникальный тионолактон кольцевая структура обнажается на поверхности нового белка C4b.[16][17][18] Из-за близости к микробной поверхности некоторая часть высвободившихся белков C4b с этим реактивным тионолактоном реагирует с нуклеофильный боковые цепи аминокислот и другие группы на поверхности клетки чужеродного микроба, что приводит к ковалентный прикрепление слегка модифицированного белка C4b к поверхности клетки через исходный остаток Glx C4.[16][17][18]

C4b имеет дополнительные функции. Он взаимодействует с протеином C2; та же самая протеаза, вызванная ранее, C1s, затем расщепляет C2 на две части, названные C2a и C2b, при этом C2b высвобождается, а C2a остается в ассоциации с C4b; затем комплекс C4b-C2a двух белков проявляет дополнительную системно-ассоциированную протеазную активность по отношению к белку C3 (расщепляя его) с последующим высвобождением обоих белков, C4b и C2a, из их комплекса (после чего C4b может связывать другой белок C2, и повторите эти шаги снова).[16] Поскольку C4b регенерируется, и создается цикл, комплекс C4b-C2a с протеазной активностью был назван C3 convertase.[16] Белок 4b может быть далее расщеплен на 4c и 4d.[19]

Клиническое значение

Модель общих структурных генов и их возможного вклада в развитие шизофрении (как подробно описано в статье Секара и др.)

Хотя другие заболевания (т.е. системная красная волчанка ), ген C4 также исследуется на предмет того, какую роль он может играть в риске и развитии шизофрении. В Wu et al. В исследовании они использовали полимеразную цепную реакцию в реальном времени (ОТ-ПЦР) в качестве анализа для определения дисперсии числа копий (CNV) или генетического разнообразия C4.[20] Соответственно, с этими результатами, будущие прогнозы, вспышки и ремиссии станут более возможными для определения. Результаты в основном показывают варианты числа копий как механизм воздействия на генетическое разнообразие. Как обсуждалось ранее, различные фенотипы, допускаемые различным генетическим разнообразием комплемента C4, включают широкий спектр белков C4 плазмы или сыворотки из двух изотипов - C4A и C4B - с множественными аллотипами белков, которые могут иметь уникальные физиологические функции.[20] CNV являются источниками генетического разнообразия и участвуют во взаимодействии генов и окружающей среды.[20] CNV (и связанные с ними полиморфизмы) играют роль в заполнении пробела в понимании генетической основы количественных признаков и различной восприимчивости к аутоиммунным и нейробиологическим заболеваниям.

Существенные данные со всего мира были собраны и проанализированы, чтобы определить, что шизофрения, действительно, имеет сильную генетическую связь с областью в локусе MHC на плече 6 хромосомы.[21][1]

Данные и информация, собранные на международном уровне, могут пролить свет на загадки шизофрения. Sekar et al. проанализированы однонуклеотидный полиморфизм (SNP) 40 когорт в 22 странах, всего около 29000 случаев.[1] Они обнаружили две особенности: 1) большое количество SNP, достигающих всего 2 МБ на конце, 2) пик ассоциации с центром на C4, предсказывая, что уровни экспрессии C4A наиболее сильно коррелируют с шизофренией.[1] Кроме того, они обнаружили механизм, с помощью которого шизофрения могла возникнуть из-за генетической предрасположенности человеческого комплемента C4.[1] Как показано на рисунке 1, четыре общих структурные вариации обнаружен в полногеномные ассоциации исследований (GWAS) исследования указали на высокую частоту случаев шизофрении.[1] Возможно, более высокие уровни экспрессии белка C4 из-за структуры вариантов гена C4 допускают нежелательное увеличение синаптическая обрезка (эффект, производимый эффекторными белками система комплемента в котором участвует C4).

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х., Дэвис А., Хаммонд Т.Р., Камитаки Н., Тули К., Пресуми Дж., Баум М., Ван Дорен В., Дженовезе Дж., Роуз С.А., Хандакер Р.Э., Дейли М.Дж., Кэрролл М.С., Стивенс Б. McCarroll SA (февраль 2016 г.). «Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента». Природа. 530 (7589): 177–83. Bibcode:2016Натура.530..177.. Дои:10.1038 / природа16549. ЧВК  4752392. PMID  26814963.
  2. ^ а б c d Ян Й, Чунг Е.К., Чжоу Б., Бланчонг, Калифорния, Ю.Й., Фюст Г., Ковач М., Ватай А., Салаи К., Каради И., Варга Л. (сентябрь 2003 г.). «Разнообразие внутренних сильных сторон системы комплемента человека: концентрации белка C4 в сыворотке коррелируют с размером гена C4 и полигенными вариациями, гемолитической активностью и индексом массы тела». Журнал иммунологии. 171 (5): 2734–45. Дои:10.4049 / jimmunol.171.5.2734. PMID  12928427.
  3. ^ а б c О'Нил, Джеффри Дж .; Ян, Су Ён; Теголи, Джон; Дюпон, Бо; Бергер, Рэйчел (22 июня 1978 г.). «Группы крови Чидо и Роджерса являются отдельными антигенными компонентами человеческого комплемента C4». Природа. 273 (5664): 668–670. Bibcode:1978Натура.273..668O. Дои:10.1038 / 273668a0. PMID  78453. S2CID  4201026.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k Ю. CY (февраль 1991 г.). «Полная экзон-интронная структура гена компонента комплемента человека C4A. Последовательности ДНК, полиморфизм и связь с геном 21-гидроксилазы». Журнал иммунологии. 146 (3): 1057–66. PMID  1988494.
  5. ^ Francke U, Pellegrino MA (март 1977 г.). «Отнесение главного комплекса гистосовместимости к области короткого плеча хромосомы 6 человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 74 (3): 1147–51. Bibcode:1977ПНАС ... 74.1147Ф. Дои:10.1073 / pnas.74.3.1147. ЧВК  430627. PMID  265561.
  6. ^ Олайсен Б., Тейсберг П., Нордхаген Р., Михаэльсен Т., Гедде-Даль Т. (июнь 1979 г.). «Локус комплемента C4 человека дублируется на некоторых хромосомах». Природа. 279 (5715): 736–7. Bibcode:1979Натура.279..736O. Дои:10.1038 / 279736a0. PMID  450123. S2CID  4236148.
  7. ^ а б c Кэрролл М.С., Портер Р.Р. (январь 1983 г.). «Клонирование гена C4 компонента комплемента человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 80 (1): 264–7. Bibcode:1983PNAS ... 80..264C. Дои:10.1073 / pnas.80.1.264. ЧВК  393353. PMID  6572000.
  8. ^ Hall RE, Colten HR (апрель 1977 г.). «Бесклеточный синтез четвертого компонента комплемента морской свинки (C4): идентификация предшественника сывороточного C4 (про-C4)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 74 (4): 1707–10. Bibcode:1977PNAS ... 74.1707H. Дои:10.1073 / pnas.74.4.1707. ЧВК  430862. PMID  266210.
  9. ^ а б c Роос М.Х., Молленхауэр Э., Демант П., Риттнер С. (август 1982 г.). «Молекулярная основа для модели двух локусов человеческого компонента комплемента C4». Природа. 298 (5877): 854–6. Bibcode:1982Натура.298..854р. Дои:10.1038 / 298854a0. PMID  6180321. S2CID  4369120.
  10. ^ а б c d е Кэрролл М.С., Кэмпбелл Р.Д., Бентли Д.Р., Портер Р.Р. (1984). «Молекулярная карта области класса III главного комплекса гистосовместимости человека, связывающая гены комплемента C4, C2 и фактор B». Природа. 307 (5948): 237–41. Bibcode:1984Натура.307..237C. Дои:10.1038 / 307237a0. PMID  6559257. S2CID  12016613.
  11. ^ а б c d е Кэрролл М.С., Пояс Т., Палсдоттир А., Портер Р.Р. (сентябрь 1984 г.). «Структура и организация генов C4». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 306 (1129): 379–88. Bibcode:1984RSPTB.306..379C. Дои:10.1098 / рстб.1984.0098. PMID  6149580.
  12. ^ а б c d е Закон С.К., Доддс А.В., Портер Р.Р. (август 1984 г.). «Сравнение свойств двух классов, C4A и C4B, человеческого компонента комплемента C4». Журнал EMBO. 3 (8): 1819–23. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1984.tb02052.x. ЧВК  557602. PMID  6332733.
  13. ^ а б c Вайшнау А.К., Митчелл Т.Дж., Роуз С.Дж., Уолпорт М.Дж., Морли Б.Дж. (май 1998). «Регулирование транскрипции гена C4 компонента комплемента человека без ТАТА». Журнал иммунологии. 160 (9): 4353–60. PMID  9574539.
  14. ^ а б c d е ж грамм час я Blanchong CA, Chung EK, Rupert KL, Yang Y, Yang Z, Zhou B, Molds JM, Yu CY (март 2001 г.). «Генетическое, структурное и функциональное разнообразие компонентов комплемента человека C4A и C4B и их мышиных гомологов, Slp и C4». Международная иммунофармакология. 1 (3): 365–92. Дои:10.1016 / с1567-5769 (01) 00019-4. PMID  11367523.
  15. ^ «Понимание иммунной системы: как она работает» (PDF). Публикация NIH № 03–5423. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Национальные институты здравоохранения, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Национальный институт рака. Сентябрь 2003. С. 17–18. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-10-16. Получено 2016-02-20.
  16. ^ а б c d е ж грамм час Бедзка-Сарек М, Скурник М (2012). «Глава 13: Побег бактерий из системы комплемента». В Locht C, Simonet M (ред.). Бактериальный патогенез: молекулярные и клеточные механизмы. Норфолк, Великобритания: Caister Academic Press. С. 287–304. ISBN  978-1-904455-91-2.
  17. ^ а б c d Law SK, Dodds AW (февраль 1997 г.). «Внутренний тиоэфир и свойства ковалентного связывания белков комплемента C3 и C4». Белковая наука. 6 (2): 263–74. Дои:10.1002 / pro.5560060201. ЧВК  2143658. PMID  9041627.
  18. ^ а б c Зепп А., Доддс А.В., Андерсон М.Дж., Кэмпбелл Р.Д., Уиллис А.С., Закон СК (май 1993 г.). «Ковалентные связывающие свойства белка С4 комплемента человека и скорость гидролиза внутреннего тиоэфира при активации». Белковая наука. 2 (5): 706–16. Дои:10.1002 / pro.5560020502. ЧВК  2142499. PMID  8495193.
  19. ^ МакКонмара МП (2013). «Распознавание и лечение опосредованного антителами отторжения» (PDF). Отчет по иммунологии. 10 (1): 6–10. Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-03-07. Получено 2014-02-24.
  20. ^ а б c Wu YL, Savelli SL, Yang Y, Zhou B, Rovin BH, Birmingham DJ, Nagaraja HN, Hebert LA, Yu CY (сентябрь 2007 г.). «Чувствительные и специфические анализы полимеразной цепной реакции в реальном времени для точного определения вариаций числа копий (CNV) человеческого комплемента C4A, C4B, C4-длинный, C4-короткий и RCCX модулей: выявление C4 CNV у 50 родственников с определенным HLA генотипы ». Журнал иммунологии. 179 (5): 3012–25. Дои:10.4049 / jimmunol.179.5.3012. PMID  17709516.
  21. ^ Стефанссон Х., Офофф Р.А., Стейнберг С., Андреассен О.А., Цишон С., Руджеску Д. и др. (Август 2009 г.). «Общие варианты, дающие риск шизофрении». Природа. 460 (7256): 744–7. Bibcode:2009Натура.460..744С. Дои:10.1038 / природа08186. ЧВК  3077530. PMID  19571808.

дальнейшее чтение