Р-селектин - P-selectin

SELP
Пселектин.PNG
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSELP, CD62, CD62P, GMP140, GRMP, LECAM3, PADGEM, PSEL, селектин P
Внешние идентификаторыOMIM: 173610 MGI: 98280 ГомолоГен: 2260 Генные карты: SELP
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение SELP
Геномное расположение SELP
Группа1q24.2Начинать169,588,849 бп[1]
Конец169,630,193 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SELP 206049 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6403

20344

Ансамбль

ENSG00000174175

ENSMUSG00000026580

UniProt

P16109

Q01102

RefSeq (мРНК)

NM_003005

NM_011347

RefSeq (белок)

NP_002996
NP_002996.2

NP_035477

Расположение (UCSC)Chr 1: 169.59 - 169.63 МбChr 1: 164.12 - 164.15 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Р-селектин это белок что у людей кодируется SELP ген.[5]

P-selectin функционирует как молекула клеточной адгезии (CAM) на поверхности активированных эндотелиальный клетки, которые выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов и активируют тромбоциты. В неактивированных эндотелиальных клетках он хранится в гранулы называется Тела Weibel-Palade. В неактивированных тромбоцитах Р-селектин хранится в α-гранулы.

Другие названия для P-селектина включают CD62P, гранулированный мембранный белок 140 (GMP-140) и зависимый от активации тромбоцитов белок внешней мембраны (PADGEM). Впервые он был обнаружен в эндотелиальных клетках в 1989 году.[6]

Ген и регуляция

P-селектин расположен на хромосоме 1q21-q24, занимает площадь> 50 т.п.н. и содержит 17 экзоны в людях.[7] Р-селектин конститутивно экспрессируется в мегакариоцитах (предшественник тромбоцитов) и эндотелиальных клетках.[8] Экспрессия P-селектина индуцируется двумя различными механизмами. Во-первых, Р-селектин синтезируется мегакариоцитами и эндотелиальными клетками, где он сортируется в мембраны секреторных гранул.[9] Когда мегакариоциты и эндотелиальные клетки активируются агонистами, такими как тромбин, Р-селектин быстро перемещается в плазматическая мембрана из гранулы.[10] Во-вторых, повышенные уровни мРНК и белка P-селектина индуцируются медиаторами воспаления, такими как фактор некроза опухоли-а (TNF-a), LPS и интерлейкин-4 (IL-4). Хотя TNF-a и LPS увеличивают уровни как мРНК, так и белка в мышиных моделях, они, по-видимому, не влияют на мРНК в эндотелиальных клетках человека, тогда как IL-4 увеличивает транскрипцию P-селектина у обоих видов.[11][12][13] Повышенный синтез P-селектина может играть важную роль в доставке белка на поверхность клетки. Сообщалось, что у пациентов с ишемическим инсультом концентрация Р-селектина в плазме сильно коррелировала с активностью ингибитора-1 активатора плазминогена и активностью тканевого активатора плазминогена.[14]

Структура

Р-селектин содержится в эндотелиальных клетках и тромбоцитах, где он хранится в Тела Weibel-Palade и α-гранулы, соответственно. В ответ на воспалительный цитокины Такие как Ил-4 и Ил-13, Р-селектин является перемещенный к плазматическая мембрана в эндотелиальный клетки.[15] В внеклеточный область P-селектина состоит из трех разных доменов, как и другие типы селектина; а Лектин С-типа -подобный домен в N-конец, EGF-подобный домен и комплемент-связывающие белковые домены (такие же, как регуляторные белки комплемента: CRP), имеющие короткие консенсусные повторы (~ 60 аминокислот). Количество повторов CRP является основным признаком, дифференцирующим тип селектина во внеклеточной области. У человека P-селектин имеет девять повторов, в то время как E-selectin содержит шесть и L-селектин их всего два. Р-селектин закреплен в трансмембранной области, за которой следует короткая цитоплазматический хвостовая часть.[16]

Лиганд

Первичным лигандом для P-селектина является гликопротеиновый лиганд-1 P-селектина (ПСГЛ-1 ), который экспрессируется почти на всех лейкоцитах, хотя Р-селектин также связывается с гепарансульфат и фукоиданы. ПСГЛ-1 располагается на различных гемопоэтические клетки Такие как нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, и моноциты, в котором он опосредует связывание и адгезию этих клеток. Однако PSGL-1 не специфичен для P-селектина, так как он также может функционировать как лиганд как для E-, так и для L-селектина.[17]

Функция

P-селектин играет важную роль в начальном привлечении лейкоциты (белые кровяные клетки ) к месту травмы во время воспаление. Когда эндотелиальные клетки активирован с помощью таких молекул, как гистамин или тромбин, во время воспаления Р-селектин перемещается из внутреннего местоположения клетки на поверхность эндотелиальной клетки.

Тромбин является одним из триггеров, которые могут стимулировать высвобождение P-селектина эндотелиальными клетками, и недавние исследования предполагают дополнительный уровень Ca2+-независимый путь, участвующий в высвобождении Р-селектина.[18]

Лиганды Р-селектина на эозинофилах и нейтрофилах подобны сиалилированным, протеаза -чувствительные, устойчивые к эндо-бета-галактозидазе структуры, явно отличающиеся от тех, о которых сообщается для E-селектина, и предполагают несопоставимые роли P-селектина и E-селектина во время набора во время воспалительных реакций.[19]

Р-селектин также очень важен для набора и агрегации тромбоцитов в областях повреждения сосудов. В покоящихся тромбоцитах Р-селектин расположен на внутренней стенке α-гранул. Активация тромбоцитов (с помощью агонистов, таких как тромбин, коллаген типа II и АДФ) приводит к «переворачиванию мембраны», когда тромбоциты высвобождают α- и плотные гранулы, а внутренние стенки гранул обнажаются снаружи клетки. Затем P-селектин способствует агрегации тромбоцитов за счет связывания тромбоцитов с фибрином и тромбоцитов с тромбоцитами.

P-selectin прикрепляется к актин цитоскелет через якорные белки которые все еще плохо охарактеризованы.

Роль в раке

Р-селектин играет функциональную роль в метастазировании опухолей, аналогичную E-selectin.[20] Р-селектин экспрессируется на поверхности как стимулированных эндотелиальных клеток, так и активированных тромбоциты, и помогает злокачественным клеткам проникать в кровоток для метастазирования и обеспечивает, соответственно, несколько местных факторов роста.[21] Более того, тромбоциты способствуют метастазированию опухоли, образуя комплексы с опухолевыми клетками и лейкоцитами в сосудистой сети, тем самым предотвращая распознавание макрофагами. Считается, что это способствует посеву микроэмболов опухоли в отдаленные органы.[22] Эксперименты на мышах in vivo показали, что уменьшение циркулирующих тромбоцитов может уменьшить метастазирование рака.[23]

В олигосахарид сиалилированный Льюис х (sLe (x)) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток и может распознаваться E-селектином и P-селектином, играющими ключевую роль в метастазировании опухоли. Однако в 4T1 рак молочной железы клеточная линия, Реактивность E-селектина зависит от sLe (x), в то время как реактивность P-селектина является sLe (x) -независимой, что позволяет предположить, что связывание P-селектина является Ca2+ -независимый и сульфатирование -зависимый.[24] Один из сульфатированных лигандов - это сульфат хондроитина, тип гликозаминогликан (GAG). Его активность в метастазировании опухолей была исследована путем добавления гепарин который действует, чтобы блокировать метастазирование опухоли. Помимо ГАГов, муцин представляет интерес для метастазирования опухоли, опосредованного Р-селектином.[25] Селективное удаление муцина приводит к снижению взаимодействия между Р-селектином и тромбоцитами in vivo и in vitro.[22]

Давно известно, что гепарин представляет антигепараназную активность, которая препятствует разрушению эндогликозидазой сульфата гепарина, одного из гликозаминогликанов, и эффективно ингибирует Р-селектин.[26] Несмотря на поразительное влияние гепарина на прогрессирование опухоли, показанное в ряде клинических испытаний,[27] Использование гепарина в качестве противоракового средства ограничено из-за его риска, который может вызвать неблагоприятные кровотечения. По этим причинам в настоящее время появляется разработка новых соединений, нацеленных на P-селектин, для лечения рака. Среди них ингибирующая активность полусинтетических сульфатированных CC-связанных димеров триманнозы (STMC) по отношению к P-селектину была продемонстрирована путем ослабления метастазов опухоли на животной модели in vivo, что указывает на то, что ингибирование взаимодействия между опухолевой клеткой и эндотелиальной клеткой является значимым для блокирования. распространение опухоли.[28]

Как мишень для наркотиков

Кризанлизумаб представляет собой моноклональное антитело против Р-селектина.[29] который был одобрен Novartis 15 ноября 2019 года для индикации вазоокклюзионного криза у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000174175 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026580 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Райан США, Уортингтон RE (февраль 1992 г.). «Механизмы межклеточного контакта». Curr. Мнение. Иммунол. 4 (1): 33–7. Дои:10.1016/0952-7915(92)90120-4. PMID  1375831.
  6. ^ МакЭвер Р.П., Бекстед Дж. Х., Мур К. Л., Маршалл-Карлсон Л., Бейнтон Д. Ф. (июль 1989 г.). «GMP-140, мембранный белок альфа-гранул тромбоцитов, также синтезируется эндотелиальными клетками сосудов и локализуется в тельцах Вейбеля-Паладе». J. Clin. Вкладывать деньги. 84 (1): 92–9. Дои:10.1172 / JCI114175. ЧВК  303957. PMID  2472431.
  7. ^ Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V, Mallet C., Evans A, Ruidavets JB, Arveiler D, Luc G, Cambien F (август 1998). «Ген Р-селектина очень полиморфен: снижена частота носителей аллеля Pro715 у пациентов с инфарктом миокарда». Гм. Мол. Genet. 7 (8): 1277–84. Дои:10.1093 / hmg / 7.8.1277. PMID  9668170.
  8. ^ Пан Дж., Ся Л., МакЭвер Р.П. (апрель 1998 г.). «Сравнение промоторов для генов Р-селектина мыши и человека предполагает видоспецифические и консервативные механизмы регуляции транскрипции в эндотелиальных клетках». J. Biol. Chem. 273 (16): 10058–67. Дои:10.1074 / jbc.273.16.10058. PMID  9545353.
  9. ^ Дисдиер М., Моррисси Дж. Х., Фьюгейт Р. Д., Бейнтон Д. Ф., МакЭвер Р. П. (март 1992 г.). «Цитоплазматический домен Р-селектина (CD62) содержит сигнал для сортировки по регулируемому секреторному пути». Мол. Биол. Клетка. 3 (3): 309–21. Дои:10.1091 / mbc.3.3.309. ЧВК  275532. PMID  1378326.
  10. ^ Хаттори Р., Гамильтон К.К., Фугейт Р.Д., МакЭвер Р.П., Симс П.Дж. (май 1989 г.). «Стимулированная секреция эндотелиального фактора фон Виллебранда сопровождается быстрым перераспределением на клеточную поверхность внутриклеточного мембранного белка гранул GMP-140». J. Biol. Chem. 264 (14): 7768–71. PMID  2470733.
  11. ^ Hahne M, Jäger U, Isenmann S, Hallmann R, Vestweber D (май 1993 г.). «Пять механизмов адгезии клеток, индуцируемых фактором некроза опухоли, на поверхности клеток эндотелиомы мыши опосредуют связывание лейкоцитов». J. Cell Biol. 121 (3): 655–64. Дои:10.1083 / jcb.121.3.655. ЧВК  2119562. PMID  7683689.
  12. ^ Лю З., Майнер Дж. Дж., Яго Т., Яо Л., Лупу Ф, Ся Л., МакЭвер Р.П. (2010). «Дифференциальная регуляция экспрессии и функции Р-селектина человека и мыши in vivo». Журнал экспериментальной медицины. 207 (13): 2975–2987. Дои:10.1084 / jem.20101545. ЧВК  3005233. PMID  21149548.
  13. ^ Панес и др. (Февраль 1999 г.). «Адгезия лейкоцитов и эндотелиальных клеток: возможности терапевтического вмешательства». Br J Pharmacol. 126 (3): 537–550 [538]. Дои:10.1038 / sj.bjp.0702328. ЧВК  1565837. PMID  10188959.
  14. ^ Ван Дж, Ли Дж, Лю Цюй (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Neurosci. Латыш. 384 (3): 305–9. Дои:10.1016 / j.neulet.2005.04.090. PMID  15916851. S2CID  22979258.
  15. ^ Woltmann G, McNulty CA, Dewson G, Symon FA, Wardlaw AJ (май 2000 г.). «Интерлейкин-13 индуцирует PSGL-1 / P-селектин-зависимую адгезию эозинофилов, но не нейтрофилов, к эндотелиальным клеткам пупочной вены человека под действием потока». Кровь. 95 (10): 3146–52. Дои:10.1182 / кровь.V95.10.3146. PMID  10807781.
  16. ^ Вествебер Д., Бланки Дж. Э. (январь 1999 г.). «Механизмы, регулирующие функцию селектинов и их лигандов». Physiol. Rev. 79 (1): 181–213. Дои:10.1152 / Physrev.1999.79.1.181. PMID  9922371.
  17. ^ Лоренцон П., Весиле Е., Нардон Е., Ферреро Е., Харлан Дж. М., Тедеско Ф., Добрина А. (сентябрь 1998 г.). «Е- и Р-селектин эндотелиальных клеток и молекула-1 адгезии сосудистых клеток функционируют как сигнальные рецепторы». J. Cell Biol. 142 (5): 1381–91. Дои:10.1083 / jcb.142.5.1381. ЧВК  2149355. PMID  9732297.
  18. ^ Cleator JH, Zhu WQ, Vaughan DE, Hamm HE (апрель 2006 г.). «Дифференциальная регуляция эндотелиального экзоцитоза Р-селектина и фактора фон Виллебранда с помощью рецепторов, активируемых протеазой, и цАМФ». Кровь. 107 (7): 2736–44. Дои:10.1182 / кровь-2004-07-2698. ЧВК  1895372. PMID  16332977.
  19. ^ Вайн М., Стербинский С.А., Бикель С.А., Шлеймер Р.П., Бохнер Б.С. (март 1995 г.). «Сравнение человеческих лигандов эозинофилов и нейтрофилов для P-селектина: лиганды для P-селектина отличаются от лигандов для E-селектина». Являюсь. J. Respir. Cell Mol. Биол. 12 (3): 315–9. Дои:10.1165 / ajrcmb.12.3.7532979. PMID  7532979.
  20. ^ Кёлер С., Ульрих С., Рихтер Ю., Шумахер Ю. (февраль 2010 г.). «E- / P-селектины и метастазирование карциномы толстой кишки: первые доказательства in vivo их решающей роли в клинически значимой модели образования спонтанных метастазов в легких». Br. J. Рак. 102 (3): 602–9. Дои:10.1038 / sj.bjc.6605492. ЧВК  2822933. PMID  20010946.
  21. ^ Чен М., Гэн Дж. Г. (2006). «Р-селектин опосредует адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и раковых клеток при воспалении, тромбозе, росте и метастазировании рака». Arch. Иммунол. Ther. Exp. (Warsz.). 54 (2): 75–84. Дои:10.1007 / s00005-006-0010-6. PMID  16648968. S2CID  33274938.
  22. ^ а б Борсиг Л., Вонг Р., Ферамиско Дж., Надо Д.Р., Варки Н.М., Варки А. (март 2001 г.). «Гепарин и рак снова: механистические связи с участием тромбоцитов, Р-селектина, муцинов карциномы и метастазов опухоли». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (6): 3352–7. Bibcode:2001PNAS ... 98.3352B. Дои:10.1073 / pnas.061615598. ЧВК  30657. PMID  11248082.
  23. ^ Гасич Г.Дж. (1984). «Роль плазмы, тромбоцитов и эндотелиальных клеток в метастазировании опухоли». Раковые метастазы Rev. 3 (2): 99–114. Дои:10.1007 / BF00047657. PMID  6386144. S2CID  20508207.
  24. ^ Монзави-Карбасси Б., Стэнли Дж. С., Хеннингс Л., Джушегани Ф., Арто С., Шааф С., Кибер-Эммонс Т. (март 2007 г.). «Хондроитинсульфат гликозаминогликаны в качестве основных лигандов Р-селектина на линиях клеток метастатического рака молочной железы». Int. J. Рак. 120 (6): 1179–91. Дои:10.1002 / ijc.22424. PMID  17154173. S2CID  39853960.
  25. ^ Гарсия Дж., Каллеварт Н., Борсиг Л. (февраль 2007 г.). «Р-селектин опосредует метастатическое прогрессирование через связывание с сульфатидами на опухолевых клетках». Гликобиология. 17 (2): 185–96. Дои:10.1093 / glycob / cwl059. PMID  17043066.
  26. ^ Бар-Нер М., Эльдор А., Вассерман Л., Мацнер Ю., Коэн И. Р., Фукс З., Влодавский И. (август 1987 г.). «Ингибирование опосредованной гепараназой деградации гепарансульфата внеклеточного матрикса неантикоагулянтными видами гепарина». Кровь. 70 (2): 551–7. Дои:10.1182 / blood.V70.2.551.551. PMID  2955820.
  27. ^ Лазо-Лангнер А., Госс Г. Д., Спаанс Дж. Н., Роджер М. А. (апрель 2007 г.). «Влияние низкомолекулярного гепарина на выживаемость при раке. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований». J. Thromb. Haemost. 5 (4): 729–37. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2007.02427.x. PMID  17408406. S2CID  7632947.
  28. ^ Борсиг Л., Влодавский И., Ишай-Михаэли Р., Торри Г., Висмара Е. (май 2011 г.). «Сульфатированные гексасахариды ослабляют метастазирование за счет ингибирования Р-селектина и гепараназы». Неоплазия. 13 (5): 445–52. Дои:10.1593 / neo.101734. ЧВК  3084621. PMID  21532885.
  29. ^ Атага, Кеннет I .; Кутлар, Абдулла; Кантер, Джули; Лайлс, Дарла; Канкадо, Родольфо; Фридриш, Жоао; Guthrie, Troy H .; Найт-Мэдден, Дженнифер; Альварес, Офелия А .; Гордеук Виктор Р .; Гуаландро, Сандра; Колелла, Марина П .; Smith, Wally R .; Роллинз, Скотт А .; Стокер, Джонатан В .; Ротер, Рассел П. (2017). «Кризанлизумаб для предотвращения болевых кризисов при серповидно-клеточной болезни». Медицинский журнал Новой Англии. 376 (5): 429–439. Дои:10.1056 / NEJMoa1611770. ЧВК  5481200. PMID  27959701.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка