Цереблон - Cereblon - Wikipedia

CRBN
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 4М91, 4TZ4, 5FQD, 5HXB
Идентификаторы
Псевдонимы	CRBN, MRT2, MRT2A, Цереблон
Внешние идентификаторы	OMIM: 609262 MGI: 1913277 ГомолоГен: 9461 Генные карты: CRBN
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 3 (человек)[1] Группа 3п26.2 Начинать 3,144,628 бп[1] Конец 3,179,727 бп[1]
Генная онтология Молекулярная функция • GO: 0001948 связывание с белками • связывание ионов металлов Сотовый компонент • цитоплазма • Cul4A-RING E3 убиквитинлигазный комплекс • ядрышко • мембрана • ядро клетки Биологический процесс • отрицательная регуляция гомоолигомеризации белков • положительное регулирование активности гомодимеризации белков • убиквитинирование белков • протеасомный убиквитин-зависимый белковый катаболический процесс • отрицательная регуляция трансмембранного транспорта ионов Источники:Амиго / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	51185	58799
Ансамбль	ENSG00000113851	ENSMUSG00000005362
UniProt	Q96SW2	Q8C7D2
RefSeq (мРНК)	NM_001173482 NM_016302	NM_021449 NM_175357
RefSeq (белок)	NP_001166953 NP_057386	NP_067424 NP_780566
Расположение (UCSC)	Chr 3: 3.14 - 3.18 Мб	н / д
PubMed поиск	[2]	[3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Цереблон это белок что у людей кодируется CRBN ген.^[4] Ген, кодирующий белок церблона, обнаружен у человека. хромосома 3, на коротком плече в позиции p26.3 от базовая пара 3 190 676 к паре оснований 3 221 394. CRBN ортологи высоко сохраняются от растений к человеку.^[4]

Клиническое значение

Врожденные дефекты

Наркотик талидомид связывается с церблоном и изменяет субстраты, которые он может разрушать, что приводит к антипролиферативному эффекту на клетки миеломы и, возможно, тератогенный влияет на развитие плода.^[5][6][7][8] Талидомид использовался для лечения утреннее недомогание с 1957 по 1961 год, но был снят с продажи после того, как было обнаружено, что он вызывает врожденные дефекты.^[9] По оценкам, от 10 000 до 20 000 детей пострадали.^[10] Однако идея о том, что модуляция головного мозга ответственна за тератогенную активность талидомида у цыплят и рыбок данио, была поставлена ​​под сомнение из-за отчета 2013 г. помалидомид (более мощный аналог талидомида) не вызывает тератогенных эффектов в тех же модельных системах, хотя он связывается с церблоном сильнее, чем талидомид.^[11][12]

Интеллектуальная недееспособность

Мутации в гене CRBN связаны с аутосомно-рецессивный несиндромный Интеллектуальная недееспособность,^[4] возможно, в результате нарушения регуляции активированных кальцием калиевых каналов в головном мозге (см. ниже) во время развития.^[5]

Функция

Убиквитинирование и роль в развитии

Цереблон образует E3 убиквитинлигаза комплекс с поврежденным ДНК-связывающим белком 1 (DDB1 ), Куллин-4А (CUL4A ), и регулятор числа отбраковок 1 (ROC1 ).^[13] Этот комплекс убиквитинаты ряд других белков. Благодаря механизму, который до конца не выяснен, это убиквитинирование приводит к снижению уровня фактора роста фибробластов 8 (FGF8 ) и фактор роста фибробластов 10 (FGF10 ). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд развивающий процессы, такие как конечности и слуховой пузырек формирование. В конечном итоге этот комплекс убиквитинлигазы важен для разрастания конечностей у эмбрионы.^[5]

В отсутствие церблона DDB1 образует комплекс с DDB2 который функционирует как Белок, связывающий повреждения ДНК. Кроме того, церблон и DDB2 связываются с DDB1 конкурентным образом.^[5]

Регулирование калиевых каналов

Цереблон связывается с активированным кальцием калиевым каналом большой проводимости (KCNMA1 ) и регулирует его деятельность.^[14][15] Более того, у мышей, лишенных этого канала, развиваются неврологические нарушения.^[16]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000113851 - Ансамбль, Май 2017
2. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
3. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. Хиггинс Дж. Дж., Пучиловска Дж., Ломбарди Р. К., Руни Дж. П. (ноябрь 2004 г.). «Мутация в новом гене АТФ-зависимой протеазы Lon у родственников с легкой умственной отсталостью». Неврология. 63 (10): 1927–31. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000146196.01316.a2. ЧВК  1201536. PMID  15557513.
5. Ито Т, Андо Х, Сузуки Т, Огура Т, Хотта К., Имамура Й, Ямагути Й, Ханда Х (2010). «Идентификация основной мишени тератогенности талидомида». Наука. 327 (5971): 1345–1350. Дои:10.1126 / science.1177319. PMID  20223979. S2CID  17575104. Сложить резюме – Новости BBC.
6. Карл Циммер (15 марта 2010 г.). «Начинают появляться ответы о том, как талидомид вызывает дефекты». Нью-Йорк Таймс. Получено 2010-03-21. Как они сообщают в текущем выпуске журнала Science, белок, известный как церблон, прочно прикрепился к талидомиду.
7. «Обнаружен белок, связывающий талидомид». Мир химии. Королевское химическое общество. 2010-03-11. Получено 2010-03-11.
8. Мойс К. (11 марта 2010 г.). «Исследователи получили новое понимание тайны врожденного дефекта, вызванного талидомидом». Scientific American. Получено 2010-03-11.
9. Анон. «Талидомид - второй шанс? - краткое содержание программы». BBC. Получено 2009-05-01.
10. Анон. "Рожденный урод". С Днем Рождения Талидомид. Канал 4. Получено 2009-05-01.
11. Махони С., Эрскин Л., Нивен Дж., Грейг Н.Х., Фигг В.Д., Варгессон Н. (2013). «Помалидомид нетератоген для эмбрионов кур и рыбок данио и не является нейротоксичным in vitro». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 110 (31): 12703–8. Дои:10.1073 / pnas.1307684110. ЧВК  3732931. PMID  23858438.
12. Лопес-Жирона А., Менди Д., Ито Т., Миллер К., Ганди А. К., Кан Дж., Карасава С., Кармел Дж., Джексон П., Аббасиан М., Махмуди А., Катерс Б., Рычак Е., Гайдарова С., Чен Р., Шафер PH, Ханда Х, Даниэль ТО, Эванс Дж. Ф., Чопра Р. (2012). «Цереблон является прямой белковой мишенью для иммуномодулирующей и антипролиферативной активности леналидомида и помалидомида». Лейкемия. 26 (11): 2326–35. Дои:10.1038 / leu.2012.119. ЧВК  3496085. PMID  22552008.
13. Анже С., Ли Т., Йи Х, Маккосс М.Дж., Мун RT, Чжэн Н. (октябрь 2006 г.). «Молекулярная архитектура и сборка оборудования DDB1-CUL4A убиквитин-лигазы». Природа. 443 (7111): 590–3. Дои:10.1038 / природа05175. PMID  16964240. S2CID  4337993.
14. Джо С., Ли К. Х., Сон С., Юнг Ю. К., Park CS (сентябрь 2005 г.). «Идентификация и функциональная характеристика церблона как связывающего белка для кальций-активированного калиевого канала с большой проводимостью в головном мозге крысы». J. Neurochem. 94 (5): 1212–24. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2005.03344.x. PMID  16045448. S2CID  20578294.
15. Хиггинс Дж., Хао Дж., Кософски Б. Е., Раджадхьякша А. М. (июль 2008 г.). «Нарушение регуляции экспрессии активированного Са2 + канала K + с большой проводимостью при несиндромальной умственной отсталости из-за мутации церблона p.R419X». Нейрогенетика. 9 (3): 219–23. Дои:10.1007 / s10048-008-0128-2. PMID  18414909. S2CID  20729122.
16. Sausbier M, Hu H, Arntz C, Feil S, Kamm S, Adelsberger H, Sausbier U, Sailer CA, Feil R, Hofmann F, Korth M, Shipston MJ, Knaus HG, Wolfer DP, Pedroarena CM, Storm JF, Ruth P. (Июнь 2004 г.). «Мозжечковая атаксия и дисфункция клеток Пуркинье, вызванные дефицитом Са2 + -активированных К + каналов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (25): 9474–8. Дои:10.1073 / pnas.0401702101. ЧВК  439001. PMID  15194823.

дальнейшее чтение

• Хиггинс Дж. Дж., Розен Д. Р., Лавлесс Дж. М. и др. (2000). «Ген несиндромной умственной отсталости отображается на хромосоме 3p25-pter». Неврология. 55 (3): 335–40. Дои:10.1212 / wnl.55.3.335. PMID  10932263. S2CID  19568703.
• Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т. и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека». Nat. Genet. 36 (1): 40–5. Дои:10,1038 / ng1285. PMID  14702039.
• Синь В., Сяохуа Н., Пэйлинь С. и др. (2008). «Анализ первичной функции человеческого гена CRBN, связанного с умственной отсталостью». Мол. Биол. Представитель. 35 (2): 251–6. Дои:10.1007 / s11033-007-9077-3. PMID  17380424. S2CID  5810442.
• Ху RM, Хан ZG, Song HD и др. (2000). «Профили экспрессии генов в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники человека и клонирование полноразмерной кДНК». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (17): 9543–8. Дои:10.1073 / pnas.160270997. ЧВК  16901. PMID  10931946.
• Sowa ME, Беннетт EJ, Gygi SP, Harper JW (2009). "Определение ландшафта взаимодействия деубиквитинирующих ферментов человека". Клетка. 138 (2): 389–403. Дои:10.1016 / j.cell.2009.04.042. ЧВК  2716422. PMID  19615732.

внешняя ссылка

• Белок CRBN, человек в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q96SW2 (Белковый церблон) в PDBe-KB.