Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа - Inosine-5′-monophosphate dehydrogenase

Инозин 5'-монофосфатдегидрогеназа
1PVN IMPDH Homotetramer.png
Структура IMPDH[1]
Идентификаторы
Номер ЕС1.1.1.205
Количество CAS9028-93-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа (IMPDH) - это пурин биосинтетический фермент что катализирует никотинамид аденин динуклеотид (НАД+) -зависимое окисление монофосфат инозина (IMP) в ксантозин монофосфат (XMP), первый серьезный и ограничивающий скорость шаг к de novo биосинтез гуанин нуклеотиды из IMP. IMPDH является регулятором пула внутриклеточных гуаниновых нуклеотидов и поэтому важен для синтеза ДНК и РНК, преобразование сигнала, передача энергии, гликопротеин синтез, а также другие процессы, которые участвуют в пролиферации клеток.

Структура и функции

IMPDH - это тетрамерный фермент[2][3][4] состоит из мономерных субъединиц с молекулярной массой примерно 55 кДа[5] и обычно состоят из 400-500 остатков.[6]

Визуальное представление активного сайта со связанными IMP (зеленый) и NAD (фиолетовый).[7] Показаны ключевые остатки (белый) белка и каталитического цистеина (голубой). Пунктирными линиями обозначены полярные контакты.

Большинство мономеров IMPDH содержат два домена: каталитический (β / α)8 бочка домен с активным сайтом, расположенным в петлях на С-конце ствола, и субдомен, состоящий из двух, повторяющихся цистатионин бета синтетазы (CBS) домены которые вставлены в последовательность дегидрогеназы.[6][8] Было показано, что моновалентные катионы активируют ферменты IMPDH и могут служить для стабилизации конформации петли активного центра.[9]

Домен CBS не требуется для каталитической активности. Мутации в субдомене CBS или полное удаление доменов не нарушают in vitro каталитическая активность IMPDH.[10][11] An in vivo удаление субдомена CBS в Кишечная палочка предполагает, что домен может действовать как негативный трансрегулятор аденин синтез нуклеотидов.[12] Также было показано, что IMPDH связывает нуклеиновые кислоты,[13] и эта функция может быть нарушена мутациями, расположенными в субдомене.[14] Субдомен CBS также участвует в опосредовании ассоциации IMPDH с полирибосомами,[15] что предполагает потенциальную подработка роль IMPDH как трансляционного регуляторного белка.

Было продемонстрировано, что IMPDH дрозофилы действует как специфичный для последовательности репрессор транскрипции, который может снижать экспрессию гистон гены и E2F.[16] IMPDH локализуется в ядре в конце S фаза и ядерное накопление в основном ограничивается Фаза G2. Кроме того, было показано, что метаболический стресс вызывает ядерную локализацию IMPDH.[16]

Механизм

Общий механизм, используемый ферментом IMPDH для преобразования IMP в XMP. Показана только пуриновая часть каждой молекулы.

Общая реакция, катализируемая IMPDH:[17]

инозин 5'-фосфат + НАД+ + ЧАС2О ксантозин 5'-фосфат + НАДН + Н+

Механизм IMPDH включает в себя последовательность двух различных химических реакций: (1) быстрое редокс реакция с переносом гидрида на НАД+ который генерирует НАДН и связанный с ферментом промежуточный продукт XMP (E-XMP *) и (2) стадия гидролиза, которая высвобождает XMP из фермента. IMP связывается с активным сайтом и сохраненным цистеин остаток атакует положение 2 пуринового кольца. Затем ион гидрида переносится из положения C2 в NAD.+ и образуется промежуточный продукт E-XMP *. НАДН отделяется от фермента, и подвижный лоскут активного центра перемещает консервативную каталитическую диаду аргинин и треонин в недавно незанятый сайт связывания NAD. Считается, что остаток аргинина действует как основное основание, которое активирует молекулу воды для реакции гидролиза.[6] В качестве альтернативы, моделирование молекулярной механики предполагает, что в условиях, когда остаток аргинина протонирован, остаток треонина также способен активировать воду, принимая протон из воды, одновременно передавая свой протон ближайшему остатку.[18]

В людях

Люди экспрессируют два разных изофермента IMPDH, кодируемых двумя разными генами, IMPDH1 и IMPDH2:

IMP дегидрогеназа 1
Идентификаторы
СимволIMPDH1
Альт. символыRP10
Ген NCBI3614
HGNC6052
OMIM146690
RefSeqNM_000883
UniProtP20839
Прочие данные
Номер ЕС1.1.1.205
LocusChr. 7 q31.3-q32
IMP дегидрогеназа 2
Идентификаторы
СимволIMPDH2
Альт. символыIMPD2
Ген NCBI3615
HGNC6053
OMIM146691
RefSeqNM_000884
UniProtP12268
Прочие данные
Номер ЕС1.1.1.205
LocusChr. 3 p21.2

Оба изофермента содержат 514 остатков, имеют 84% сходства в пептидной последовательности и имеют сходные кинетические свойства.[19] Оба изофермента конститутивно экспрессируются в большинстве тканей, но IMPDH1 преимущественно экспрессируется в лейкоцитах селезенки, сетчатки и периферической крови.[6] IMPDH1 обычно выражается конститутивно на низких уровнях, и IMPDH2 обычно активируется в пролиферирующих клетках и опухолевых тканях.[20][21][22] Гомозиготный IMPDH1 выбить у мышей наблюдается легкая ретинопатия, при которой медленная, прогрессирующая форма дегенерации сетчатки постепенно ослабляет зрительную трансдукцию,[23] в то время как гомозиготный IMPDH2 нокаутные мыши демонстрируют эмбриональную летальность.[24]

Клиническое значение

Синтез гуаниновых нуклеотидов необходим для поддержания нормальной функции и роста клеток, а также важен для поддержания пролиферации клеток и иммунных ответов. Выявлено, что экспрессия IMPDH активируется в некоторых опухолевых тканях и клеточных линиях.[21] B и T лимфоциты отображать зависимость от IMPDH для нормальной активации и работы,[25][26] и демонстрируют повышенную экспрессию IMPDH.[22] Таким образом, IMPDH рассматривается как лекарственная мишень для иммунодепрессивный и рак химиотерапия.

Микофенолят иммунодепрессант, который используется для предотвращения отторжение трансплантата и действует путем ингибирования IMPDH.

Мутации в области CBS IMPDH1 связаны с формой RP10 аутосомный доминирующий пигментный ретинит и доминирующий Врожденный амавроз Лебера.[14]

Исследование

Было показано, что ингибиторы IMPDH предотвращают SARS-CoV-2 репликация в клетках[27] и проходят клинические испытания на COVID-19.[28]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Ган Л., Сейедсаямдост М.Р., Шуто С., Мацуда А., Петско Г.А., Хедстрем Л. (февраль 2003 г.). «Иммунодепрессивный агент мизорибинмонофосфат образует комплекс аналога переходного состояния с инозинмонофосфатдегидрогеназой». Биохимия. 42 (4): 857–63. Дои:10.1021 / bi0271401. PMID  12549902.
  2. ^ Чжан Р., Эванс Дж., Ротелла Ф. Дж., Уэстбрук Е. М., Бено Д., Хуберман Е., Иоахимиак А., Колларт Ф. Р. (апрель 1999 г.). «Характеристики и кристаллическая структура бактериальной инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы». Биохимия. 38 (15): 4691–700. CiteSeerX  10.1.1.488.2542. Дои:10.1021 / bi982858v. PMID  10200156.
  3. ^ Whitby FG, Luecke H, Kuhn P, Somoza JR, Huete-Perez JA, Phillips JD, Hill CP, Fletterick RJ, Wang CC (сентябрь 1997 г.). «Кристаллическая структура инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы Tritrichomonas fetus и комплекс фермент-продукт». Биохимия. 36 (35): 10666–74. Дои:10.1021 / bi9708850. PMID  9271497.
  4. ^ Prosise GL, Luecke H (февраль 2003 г.). «Кристаллические структуры Инозин Tritrichomonasfoetus монофосфатдегидрогеназа в комплексе с субстратом, кофактором и аналогами: структурная основа кинетического механизма «случайный вход - порядок». J. Mol. Биол. 326 (2): 517–27. Дои:10.1016 / S0022-2836 (02) 01383-9. PMID  12559919.
  5. ^ Синчак, доктор медицины, Ниммесгерн Э. (май 2000 г.). «Структура инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы и разработка новых ингибиторов». Иммунофармакология. 47 (2–3): 163–84. Дои:10.1016 / S0162-3109 (00) 00193-4. PMID  10878288.
  6. ^ а б c d Hedstrom L (июль 2009 г.). «Дегидрогеназа IMP: структура, механизм и ингибирование». Химические обзоры. 109 (7): 2903–28. Дои:10.1021 / cr900021w. ЧВК  2737513. PMID  19480389.
  7. ^ Идентификатор PDB: 1NFB, Рисал, Д., Стриклер М., Д., Гольдштейн, Б.М., Конформация НАД, связанного с инозинмонофосфатдегидрогеназой типа II человека.
  8. ^ Магасаник Б., Мойед Х.С., Геринг Л.Б. (май 1957 г.). «Ферменты, необходимые для биосинтеза нуклеиновой кислоты гуанина; инозин-5'-фосфатдегидрогеназа Aerobacter aerogenes". J. Biol. Chem. 226 (1): 339–50. PMID  13428767.
  9. ^ Сян Б., Тейлор Дж. С., Маркхэм Дж. Д. (январь 1996 г.). «Активация одновалентных катионов и кинетический механизм инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы». Журнал биологической химии. 271 (3): 1435–40. Дои:10.1074 / jbc.271.3.1435. PMID  8576135.
  10. ^ Mortimer SE, Hedstrom L (август 2005 г.). «Аутосомно-доминантные мутации пигментного ретинита в инозин-5'-монофосфатдегидрогеназе типа I нарушают связывание нуклеиновых кислот». Биохимический журнал. 390 (Пт 1): 41–7. Дои:10.1042 / BJ20042051. ЧВК  1184561. PMID  15882147.
  11. ^ Nimmesgern E, Black J, Futer O, Fulghum JR, Chambers SP, Brummel CL, Raybuck SA, Sintchak MD (ноябрь 1999 г.). «Биохимический анализ модульного фермента инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы». Экспрессия и очистка белков. 17 (2): 282–9. Дои:10.1006 / преп.1999.1136. PMID  10545277.
  12. ^ Пимкин М., Пимкина Ю., Маркхам Г.Д. (март 2009 г.). «Регуляторная роль домена Бейтмана дегидрогеназы IMP в биосинтезе аденилат-нуклеотидов». Журнал биологической химии. 284 (12): 7960–9. Дои:10.1074 / jbc.M808541200. ЧВК  2658089. PMID  19153081.
  13. ^ Маклин Дж. Э., Хамагучи Н., Беленький П., Мортимер С. Е., Стэнтон М., Хедстром Л. (апрель 2004 г.). «Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа связывает нуклеиновые кислоты in vitro и in vivo». Биохимический журнал. 379 (Pt 2): 243–51. Дои:10.1042 / BJ20031585. ЧВК  1224093. PMID  14766016.
  14. ^ а б Bowne SJ, Sullivan LS, Mortimer SE, Hedstrom L, Zhu J, Spellicy CJ, Gire AI, Hughbanks-Wheaton D, Birch DG, Lewis RA, Heckenlively JR, Daiger SP (январь 2006 г.). «Спектр и частота мутаций в IMPDH1, связанных с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом и врожденным амаврозом Лебера». Исследовательская офтальмология и визуализация. 47 (1): 34–42. Дои:10.1167 / iovs.05-0868. ЧВК  2581444. PMID  16384941.
  15. ^ Мортимер С.Е., Сюй Д., МакГрю Д., Хамагучи Н., Лим Х.С., Боун С.Дж., Дайгер С.П., Хедстрем Л. (декабрь 2008 г.). «IMP дегидрогеназа типа 1 ассоциирует с полирибосомами, транслирующими мРНК родопсина». Журнал биологической химии. 283 (52): 36354–60. Дои:10.1074 / jbc.M806143200. ЧВК  2605994. PMID  18974094.
  16. ^ а б Кожевникова Е.Н., ван дер Кнаап Я.А., Пиндюрин А.В., Озгур З., ван Ийкен В.Ф., Мошкин Ю.М., Веррийзер С.П. (июль 2012 г.). «Метаболический фермент IMPDH также является фактором транскрипции, регулируемым клеточным состоянием». Молекулярная клетка. 47 (1): 133–9. Дои:10.1016 / j.molcel.2012.04.030. PMID  22658723.
  17. ^ Collart FR, Huberman E (октябрь 1988 г.). «Клонирование и анализ последовательности кДНК инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы человека и китайского хомячка». J. Biol. Chem. 263 (30): 15769–72. PMID  2902093.
  18. ^ Мин Д., Джозефин Х. Р., Ли Х., Лакнер С., Макферсон И. С., Нейлор Г. Дж., Своффорд Д., Хедстром Л., Ян В. (август 2008 г.). «Ферментативный атавист обнаружил двойные пути активации воды». PLOS Биология. 6 (8): e206. Дои:10.1371 / journal.pbio.0060206. ЧВК  2525682. PMID  18752347.
  19. ^ Нацумеда Й, Оно С, Кавасаки Х, Конно Й, Вебер Дж, Сузуки К. (март 1990 г.). «Две различные кДНК для дегидрогеназы IMP человека». Журнал биологической химии. 265 (9): 5292–5. PMID  1969416.
  20. ^ Сенда М., Нацумеда Ю. (1994). «Тканево-дифференциальная экспрессия двух разных генов дегидрогеназы IMP человека (E.C.1.1.1.205)». Науки о жизни. 54 (24): 1917–26. Дои:10.1016/0024-3205(94)90150-3. PMID  7910933.
  21. ^ а б Collart FR, Chubb CB, Mirkin BL, Huberman E (октябрь 1992 г.). «Повышенная экспрессия гена инозин-5'-фосфатдегидрогеназы в тканях солидных опухолей и линиях опухолевых клеток». Исследования рака. 52 (20): 5826–8. Дои:10.2172/10148922. PMID  1356621.
  22. ^ а б Циммерманн А.Г., Гу Дж.Дж., Лалиберте Дж., Митчелл Б.С. (1998). Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа: регуляция экспрессии и роль в клеточной пролиферации и активации Т-лимфоцитов. Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 61. С. 181–209. Дои:10.1016 / S0079-6603 (08) 60827-2. ISBN  978-0-12-540061-9. PMID  9752721.
  23. ^ Aherne A, Kennan A, Kenna PF, McNally N, Lloyd DG, Alberts IL, Kiang AS, Humphries MM, Ayuso C., Engel PC, Gu JJ, Mitchell BS, Farrar GJ, Humphries P (март 2004 г.). «О молекулярной патологии нейродегенерации при пигментном ретините на основе IMPDH1». Молекулярная генетика человека. 13 (6): 641–50. Дои:10.1093 / hmg / ddh061. PMID  14981049.
  24. ^ Гу Дж.Дж., Толин А.К., Джайн Дж., Хуанг Х., Сантьяго Л., Митчелл Б.С. (сентябрь 2003 г.). «Целевое нарушение гена инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы типа I у мышей». Молекулярная и клеточная биология. 23 (18): 6702–12. Дои:10.1128 / MCB.23.18.6702-6712.2003. ЧВК  193693. PMID  12944494.
  25. ^ Йонссон, Калифорния, Карлстен Х (январь 2003 г.). «Микофеноловая кислота ингибирует инозин-5'-монофосфатдегидрогеназу и подавляет выработку иммуноглобулинов и цитокинов В-клетками». Международная иммунофармакология. 3 (1): 31–7. Дои:10.1016 / с1567-5769 (02) 00210-2. PMID  12538032.
  26. ^ Гу Дж.Дж., Стегманн С., Гати К., Мюррей Р., Лалиберте Дж., Эйскью Л., Митчелл Б.С. (август 2000 г.). «Ингибирование активации Т-лимфоцитов у мышей, гетерозиготных по потере гена IMPDH II». Журнал клинических исследований. 106 (4): 599–606. Дои:10.1172 / JCI8669. ЧВК  380246. PMID  10953035.
  27. ^ Бойкова, Дениса; Кланн, Кевин; Кох, Бенджамин; Видера, Марек; Краузе, Дэвид; Цизек, Сандра; Цинатль, Йиндрих; Мюнх, Кристиан (2020-05-14). «Протеомика клеток-хозяев, инфицированных SARS-CoV-2, выявляет цели терапии». Природа. 583 (7816): 469–472. Bibcode:2020Натура.583..469B. Дои:10.1038 / с41586-020-2332-7. ISSN  1476-4687. PMID  32408336.
  28. ^ Номер клинического исследования NCT04356677 за «Исследование по оценке безопасности и эффективности VIRAZOLE® у госпитализированных взрослых пациентов с респираторным дистресс-синдромом из-за COVID-19» в ClinicalTrials.gov

дальнейшее чтение

  • Ван Дж., Ян Дж. В., Зееви А., Уэббер С. А., Гирнита Д. М., Селби Р., Фу Дж., Шах Т., Правица В., Хатчинсон И. В., Буркарт Г. Дж. (Май 2008 г.). «Полиморфизм гена IMPDH1 и связь с острым отторжением у пациентов с трансплантатом почки». Clin. Pharmacol. Ther. 83 (5): 711–7. Дои:10.1038 / sj.clpt.6100347. PMID  17851563. S2CID  12718828.
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR001093