Блеомицин - Bleomycin

Блеомицин
Блеомицин A2.svg
Блеомицин мяч-и-палка.png
Блеомицин А2
Клинические данные
Торговые наименованияБленоксан
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682125
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D[1]
  • НАС: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутриплевральный[2]
Класс препаратаГликопептидный антибиотик
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% и 70% после внутримышечного и подкожного введения, соответственно, и 45% после внутрибрюшинного и внутриплеврального введения[2]
Устранение период полураспададва часа[2]
Экскрецияпочечный (60–70%)[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC55ЧАС84N17О21S3
Молярная масса1415,551 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Блеомицин это лекарство, используемое для лечения рак.[4] Это включает в себя Лимфома Ходжкина, неходжкинской лимфомы, Рак яичек, рак яичников, и рак шейки матки среди прочего.[4] Обычно используется с другими лекарства от рака,[4] его можно вводить внутривенно, путем инъекции в мышцу или под кожу.[4] Его также можно вводить в грудную клетку, чтобы предотвратить повторение жидкость вокруг легкого из-за рака; Однако тальк лучше для этого.[4][5]

Общие побочные эффекты включают высокая температура, потеря веса, рвота и сыпь.[4] Тяжелый вид анафилаксия может возникнуть.[4] Это также может вызвать воспаление легких что может привести к рубцевание легких.[4] Рентген грудной клетки каждые пару недель рекомендуется проверять это.[4] Блеомицин может причинить вред ребенку при использовании во время беременности.[4] Считается, что в первую очередь он работает, предотвращая образование ДНК.[4]

Блеомицин был открыт в 1962 году.[6][7] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[8] Он доступен как дженерик.[4] Это сделано бактерия Streptomyces verticillus.[4]

Медицинское использование

Рак

Блеомицин в основном используется для лечения рак.[4] Это включает в себя Рак яичек, рак яичников, и Болезнь Ходжкина, и реже неходжкинская болезнь.[4] Его можно вводить внутривенно, внутримышечно или под кожей.[4]

Другое использование

Его также можно положить в грудную клетку, чтобы предотвратить повторение плевральный выпот из-за рака.[4] Однако для рубцевание плевры, тальк кажется лучшим вариантом.[9]

Хотя он потенциально эффективен против бактериальных инфекций, его токсичность не позволяет использовать его для этой цели.[4] Он был изучен при лечении бородавок, но его польза не ясна.[10]

Побочные эффекты

Самый распространенный побочные эффекты симптомы гриппа и включают высокая температура, сыпь, дерматографизм, гиперпигментация, алопеция (выпадение волос), озноб и Феномен Рейно (изменение цвета пальцев рук и ног). Наиболее серьезным осложнением блеомицина, возникающим при увеличении дозировки, является: легочный фиброз и нарушение функции легких. Было высказано предположение, что блеомицин вызывает чувствительность к кислородное отравление[11] и недавние исследования подтверждают роль провоспалительные цитокины Ил-18 и ИЛ-1бета в механизме повреждения легких, вызванного блеомицином.[12] Поэтому о любом предыдущем лечении блеомицином всегда следует сообщать анестезиологу до проведения процедуры, требующей общая анестезия. В связи с чувствительностью блеомицина к кислороду и предполагаемой повышенной вероятностью развития легочного фиброза после дополнительной кислородной терапии возник вопрос о том, должны ли пациенты принимать участие в подводное плавание с аквалангом после лечения препаратом.[13]

Механизм действия

Блеомицин действует за счет индукции ДНК прядь разрывается.[14] Некоторые исследования предполагают, что блеомицин также ингибирует включение тимидин в нити ДНК. Расщепление ДНК блеомицином зависит от кислорода и ионов металлов, по крайней мере, in vitro. Точный механизм разрыва цепи ДНК не выяснен, но было высказано предположение, что блеомицин хелаты ионы металлов (в первую очередь железа), производящие псевдофермент, который реагирует с кислородом с образованием супероксида и гидроксида свободные радикалы которые расщепляют ДНК. Альтернативная гипотеза утверждает, что блеомицин может связываться с определенными участками цепи ДНК и вызывать расщепление путем отрыва атома водорода от основания, что приводит к расщеплению цепи, поскольку основание подвергается разрыву Перестановка типа Криджи, или образует неустойчивое к щелочам поражение.[15] Кроме того, эти комплексы также опосредуют перекисное окисление липидов и окисление других клеточных молекул. Поэтому блеомицин используется в сочетании с доксорубицин при лимфоме Ходжкина, поскольку они обладают дополнительным и дополнительным действием на ДНК, поскольку доксорубицин действует вставка между нитями ДНК, а также действует на топоизомераза II фермент, таким образом расслабляя комплексы топоизомеразы.

Биосинтез

Блеомицин - это негрибосомный пептид это гибрид пептид -поликетид натуральный продукт. В пептид /поликетид /пептид основа блеомицина агликон собирается блеомицин мегасинтетазой, которая состоит из модулей нерибосомальной пептид-синтетазы (NRPS) и поликетид-синтазы (PKS). Нерибосомные пептиды и поликетиды синтезируются из аминокислот и коротких карбоновых кислот с помощью NRPS и PKS соответственно. Эти NRPS и PKS используют аналогичные стратегии для сборки этих двух различных классов натуральных продуктов. И NRP, и PKS типа I организованы в модули. Структурные вариации полученных пептидных и поликетидных продуктов определяются количеством и порядком модулей в каждом белке NRPS и PKS.

Биосинтез агликона блеомицина можно визуализировать в три этапа:

  1. NRPS-опосредованное образование P-3A из Ser, Asn, His и Ala
  2. PKS-опосредованное удлинение P-3A малонил-КоА и AdoMet с образованием P-4
  3. NRPS-опосредованное удлинение P-4 с помощью Thr до P-5, которое дополнительно удлиняется с помощью β-Ala, Cys и Cys с образованием P-6m.

На основе структуры блеомицина и выведенных функций отдельных доменов и модулей NRPS и PKS была предложена линейная модель для шаблонной сборки блеомицин-мегасинтетазы блеомицинового пептида / поликетида / пептидного агликона из девяти аминокислот и одного ацетата.

Биосинтез блеомицина завершается гликозилированием агликонов. Встречающиеся в природе аналоги блеомицина содержат от двух до трех молекул сахара, и активность этих аналогов по расщеплению ДНК была оценена.[16][17] в первую очередь с помощью анализа релаксации плазмиды и пробоя.

История

Смотрите также: История химиотерапии рака

Блеомицин был впервые открыт в 1962 году, когда японский ученый Хамао Умэдзава обнаружил противоопухолевую активность при скрининге фильтрата культур Streptomyces verticillus. Умедзава опубликовал свое открытие в 1966 году.[18] Препарат был запущен в Японии компанией Ниппон Каяку в 1969 г. В США блеомицин получил FDA одобрение в июле 1973 года. Первоначально он продавался в США Бристоль-Майерс Сквибб предшественник, Bristol Laboratories, под торговой маркой Blenoxane.

Исследование

Блеомицин используется в исследованиях для индукции легочный фиброз у мышей.[19]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б «Использование блеомицина во время беременности». Drugs.com. 9 августа 2019 г.. Получено 16 февраля 2020.
  2. ^ а б c d е «Блеомицин-блеомицин сульфат для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 31 декабря 2019 г.. Получено 16 февраля 2020.
  3. ^ «Порошок Bleo-Kyowa для приготовления раствора для инъекций - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 31 августа 2018 г.. Получено 16 февраля 2020.
  4. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р «Блеомицин сульфат». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 8 сентября 2015 г.. Получено 1 августа 2015.
  5. ^ Клайв, Амелия О .; Джонс, Хейли Э .; Бхатнагар, Рахул; Престон, Нэнси Дж .; Маскелл, Ник (8 мая 2016 г.). «Вмешательства для лечения злокачественных плевральных выпотов: сетевой метаанализ». Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD010529. Дои:10.1002 / 14651858.CD010529.pub2. ISSN  1469-493X. ЧВК  6450218. PMID  27155783.
  6. ^ Снидер, Уолтер (2005). Открытие лекарств: история (Перем. И обновл. Ред.). Чичестер: Вайли. п. 312. ISBN  9780471899792. В архиве из оригинала от 5 марта 2016 г.
  7. ^ Филлипс, Глин О. (2018). Инновации и трансфер технологий в Японии и Европе: отраслевые и академические взаимодействия. Рутледж. п. PT155. ISBN  9780429774546.
  8. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Шоу, П; Агарвал, Р. (2004). Шоу, Пол Х.С. (ред.). «Плевродез при злокачественных плевральных выпотах». Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD002916. Дои:10.1002 / 14651858.CD002916.pub2. PMID  14973997. (Отказано, см. Дои:10.1002 / 14651858.cd002916.pub3. Если это умышленное цитирование отозванной статьи, замените {{Отозван}} с участием {{Отозван| преднамеренное = да}}.)
  10. ^ Квок, CS; Гиббс, S; Bennett, C; Голландия, Р; Эбботт, Р. (12 сентября 2012 г.). «Местное лечение кожных бородавок». Кокрановская база данных систематических обзоров. 9 (9): CD001781. Дои:10.1002 / 14651858.CD001781.pub3. PMID  22972052.
  11. ^ Томпсон, Малькольм. «Блеомицин и анестезия» (PDF). Анестезия Западная Австралия. Архивировано из оригинал (PDF) 8 сентября 2017 г.. Получено 8 сентября 2017.
  12. ^ Хосино Т., Окамото М., Сакадзаки Ю., Като С., Янг Х.А., Аидзава Х. (март 2009 г.). «Роль провоспалительных цитокинов IL-18 и IL-1β в индуцированном блеомицином повреждении легких у людей и мышей». Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 41 (6): 661–70. Дои:10.1165 / rcmb.2008-0182OC. PMID  19265174.
  13. ^ Huls, G .; Тен Боккель Хуининк, Д. (24 мая 2012 г.). «Блеомицин и подводное плавание с аквалангом: нырять или не нырять?». Нидерландский медицинский журнал. 61 (2): 50–53. PMID  12735422.
  14. ^ Такимото СН, Кальво Э. «Принципы онкологической фармакотерапии» В архиве 2009-05-15 на Wayback Machine in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (ред.) Лечение рака: мультидисциплинарный подход В архиве 2013-10-04 в Wayback Machine. 11 изд. 2008 г.
  15. ^ Хехт, С.М. (2000). «Блеомицин: новые взгляды на механизм действия». J. Nat. Прод. 63 (1): 158–168. Дои:10.1021 / np990549f. PMID  10650103.
  16. ^ Хиндра, H; Ян, Д; Teng, Q; Донг, LB; Црновчич, I; Хуанг, Т; Ge, H; Шен, Б. (17 марта 2017 г.). «Разработка генома Streptomyces mobaraensis DSM40847 в качестве производителя блеомицина, обеспечивающего платформу биотехнологии для инженеров-конструкторов аналогов блеомицина». Органические буквы. 19 (6): 1386–1389. Дои:10.1021 / acs.orglett.7b00283. PMID  28256838.
  17. ^ Ян, Д; Хиндра, H; Донг, LB; Црновчич, я; Шен, Б. (23 августа 2017 г.). «Инженерное производство и оценка 6'-дезокситаллисомицина H-1, открывающая новое понимание взаимосвязи структура-активность противоракового препарата блеомицина». Журнал антибиотиков. 71: 97–103. Дои:10.1038 / ja.2017.93. PMID  28831149. S2CID  33531845.
  18. ^ Umenzawa, H. et al. J. Antibiot. (Токио) Сер. А 1966, 19, 200.
  19. ^ Песня, Нана; Лю, Цзюнь; Шахин, Саад; Ду, Лей; Проктор, Мэри; Роман, Джесси; Ю, Джерри (2015). «Ваготомия ослабляет вызванный блеомицином фиброз легких у мышей». Научные отчеты. 5: 13419. Bibcode:2015НатСР ... 513419С. Дои:10.1038 / srep13419. ЧВК  4542162. PMID  26289670. В наших исследованиях у мышей развился классический ПФ со структурным изменением легкого после внутривенного введения блеомицина.

дальнейшее чтение

внешние ссылки