Панобиностат - Panobinostat

Панобиностат
Panobinostat.svg
Клинические данные
Торговые наименованияФарыдак
Другие именаLBH-589
AHFS /Drugs.comфарыдак
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Устно (капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность21%[1]
Связывание с белками90%[1]
МетаболизмCYP3A (40%), CYP2D6, CYP2C19[1]
Устранение период полураспада37 часов[1]
ЭкскрецияФекальный (44–77%), почечный (29–51%)[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.230.582 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС23N3О2
Молярная масса349.434 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Панобиностат (торговое наименование Фарыдак /ˈжɛərədæk/ СПРАВЕДЛИВЫЙ-ə-дак ) является наркотиком Новартис для лечения различных онкологических заболеваний. Это гидроксамовая кислота[2] и действует как неизбирательный ингибитор гистондеацетилазы (ингибитор пан-HDAC).[3]

23 февраля 2015 года он получил ускоренное одобрение FDA для использования у пациентов с множественная миелома,[4][5] а 28 августа 2015 года он был одобрен Европейское агентство по лекарствам для того же использования.[6]

Медицинское использование

Панобиностат применяется в сочетании с противораковым препаратом. бортезомиб и кортикоид дексаметазон для лечения множественной миеломы у взрослых, которые получали как минимум два предыдущих курса лечения, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.[4][7]:660

Противопоказания

Препарат противопоказан кормящим мамам. Судя по экспериментам на животных, при использовании во время беременности существует риск для будущего ребенка; тем не менее, польза от панобиностата может перевесить этот риск.[8]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты (у более чем 10% пациентов) включают низкое количество клеток крови (панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения ), инфекции дыхательных путей, а также неспецифические реакции, такие как усталость, понос, тошнота, головная боль и проблемы со сном.[8]

Фармакология

Механизм действия

Панобиностат подавляет множественные гистоновая деацетилаза ферменты, механизм, приводящий к апоптоз злокачественных клеток несколькими путями.[2]

Фармакокинетика

Панобиностат быстро и почти полностью абсорбируется из кишечника, но имеет значительный эффект первого прохода, в результате чего всего биодоступность 21%. Наибольший плазма крови уровни у пациентов с запущенным раком достигаются через два часа. Связывание с белками плазмы составляет около 90%. Вещество метаболизированный в основном через окисление ферментом печени CYP3A4 и в небольшой степени CYP2D6 и CYP2C19. Он также восстанавливается, гидролизуется и глюкуронидизированный неуточненными ферментами. Все метаболиты неактивны.[8]

Биологический период полураспада оценивается в 37 часов. 29–51% выводится с мочой и 44–77% через кал.[8]

Исследования

Клинические испытания

По состоянию на август 2012 г., это проверяется на Лимфома Ходжкина, кожная Т-клеточная лимфома (CTCL)[9] и другие виды злокачественных заболеваний в фазе III клинические испытания, против миелодиспластические синдромы, рак молочной железы и рак простаты в испытаниях фазы II и против хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML) в испытании фазы I.[10][11]

По состоянию на 2014 г. панобиностат используется в клинических испытаниях фазы I / II, направленных на лечение СПИДа у пациентов высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). В этом методе панобиностат используется для вытеснения ДНК ВИЧ из ДНК пациента в ожидании, что иммунная система пациента в сочетании с ВААРТ разрушит ее.[12][13][14]

По состоянию на 2016 год панобиностат изучается в ходе исследования фазы II для лечения рецидивов и огнеупорный диффузная В-клеточная лимфома большого размера (DLBCL).[15]

Доклинические исследования

Было обнаружено, что панобиностат синергетически действует с сиролимус убить раковые клетки поджелудочной железы в лаборатории в Клиника Майо изучать. В ходе исследования исследователи обнаружили, что эта комбинация уничтожила до 65 процентов культивируемых опухолевых клеток поджелудочной железы. Это важно, потому что все три изученные клеточные линии были устойчивы к воздействию химиотерапии - как и многие опухоли поджелудочной железы.[16]

Также было обнаружено, что панобиностат значительно увеличивает in vitro в выживаемость двигательного нейрона (SMN) уровни белка в клетках пациентов, страдающих спинальная мышечная атрофия.[17]

Панобиностат смог выборочно нацелить тройной негативный рак груди (TNBC) путем индукции гиперацетилирования и остановки клеточного цикла в Пункт проверки повреждений ДНК G2-M; частично обращая вспять морфологические изменения, характерные для клеток рака груди.[18]

Панобиностат, наряду с другими ингибиторами HDAC, также изучается на предмет возможности индуцировать экспрессию вируса ВИЧ-1 в латентно инфицированных клетках и нарушать латентный период. Эти покоящиеся клетки не распознаются иммунной системой как укрыватели вируса и не реагируют на антиретровирусные препараты.[19]

Исследование 2015 года показало, что панобиностат эффективен в предотвращении диффузная внутренняя глиома моста рост клеток in vitro и in vivo, идентифицируя его как потенциального кандидата на лекарство.[20]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Вкладыш Панобиностат
  2. ^ а б Ревилл П., Мили Н., Серраделл Н., Болос Дж., Роза Е. (2007). «Панобиностат». Наркотики будущего. 32 (4): 315. Дои:10.1358 / DOF.2007.032.04.1094476.
  3. ^ Таблица 3: Выбор эпигенетических ингибиторов на разных стадиях развития из Мак GS (декабрь 2010 г.). «К избирательности и не только». Природа Биотехнологии. 28 (12): 1259–66. Дои:10.1038 / nbt.1724. PMID  21139608.
  4. ^ а б Объявление FDA.gov об ускоренном одобрении панобиностата (Фарыдак)
  5. ^ «Схема химиотерапии панобиностатом при миеломной болезни». HemOnc.org LLC.
  6. ^ «Фарыдак подробнее». Европейское агентство по лекарствам.
  7. ^ Раджкумар, С. Винсент (2018). "Множественная миелома". В Hensley, Martee L .; Миловский, Мэтью I .; Раджкумар, С. Винсент; Schuetze, Скотт М. (ред.). ASCO-SEP: Программа самооценки медицинской онкологии (7-е изд.). Александрия, Вирджиния: Американское общество клинической онкологии. ISBN  978-0-9983747-4-1. OCLC  1080368315.
  8. ^ а б c d Haberfeld, H, ed. (2016). Кодекс Австрии (на немецком). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  9. ^ Номер клинического исследования NCT00425555 для "Изучение перорального LBH589 у взрослых пациентов с рефрактерной кожной Т-клеточной лимфомой" в ClinicalTrials.gov
  10. ^ «Исследования найдены для LBH-589». ClinicalTrials.gov.
  11. ^ Принц HM, принц M (2009). «Панобиностат (LBH589): новый ингибитор пан-деацетилазы с активностью при Т-клеточной лимфоме». Отчеты о встречах по гематологии. Парквилл, Австралия: Онкологический центр Питера МакКаллума и Мельбурнский университет. 3 (1): 33–38.
  12. ^ Саймонс Дж. (27 апреля 2013 г.). «Ученые на грани излечения от ВИЧ». Телеграф.
  13. ^ Номер клинического исследования NCT01680094 для «Безопасность и влияние ингибитора HDAC панобиностата на экспрессию ВИЧ-1 у пациентов на супрессивной ВААРТ (CLEAR)» на ClinicalTrials.gov
  14. ^ Расмуссен Т.А., Толструп М., Бринкманн С.Р., Олесен Р., Эрикструп С., Соломон А. и др. (Октябрь 2014 г.). «Панобиностат, ингибитор гистоновой деацетилазы, для реактивации латентного вируса у ВИЧ-инфицированных пациентов на супрессивной антиретровирусной терапии: фаза 1/2, отдельная группа, клинические испытания». Ланцет. ВИЧ. 1 (1): e13-21. Дои:10.1016 / S2352-3018 (14) 70014-1. PMID  26423811.
  15. ^ Хоффман Дж (май 2016 г.). «Панобиностат может быть активен у некоторых пациентов с рефрактерным DLBCL». CancerTherapyAdvisor.com.
  16. ^ "Исследователи клиники Мэйо разработали комбинацию лечения, смертельную для клеток рака поджелудочной железы". Клиника Мэйо. Архивировано из оригинал 20 февраля 2012 г.
  17. ^ Гарбес Л., Риссланд М., Хёлькер И., Хеллер Р., Хауке Дж., Транкле С. и др. (Октябрь 2009 г.). «LBH589 индуцирует до 10-кратного уровня белка SMN с помощью нескольких независимых механизмов и эффективен даже в клетках пациентов с СМА, не реагирующих на вальпроат». Молекулярная генетика человека. 18 (19): 3645–58. Дои:10.1093 / hmg / ddp313. PMID  19584083.
  18. ^ Тейт С.Р., Родс Л.В., Сегар Х.С., Драйвер Дж.Л., Паундер Ф.Н., Буроу М.Э., Коллинз-Буров Б.М. «Таргетинг на трижды отрицательные клетки рака груди с помощью панобиностата, ингибитора гистондеацетилазы». Исследование рака груди. 14 (3): R79. Дои:10.1186 / bcr3192. ЧВК  3446342. PMID  22613095.
  19. ^ Расмуссен Т.А., Шмельц Согаард О., Бринкманн С., Вайтман Ф., Левин С.Р., Мельхьорсен Дж. И др. (Май 2013). «Сравнение ингибиторов HDAC в клинической разработке: влияние на продукцию ВИЧ в латентно инфицированных клетках и активацию Т-клеток». Человеческие вакцины и иммунотерапевтические препараты. 9 (5): 993–1001. Дои:10.4161 / hv.23800. ЧВК  3899169. PMID  23370291.
  20. ^ Grasso CS, Tang Y, Truffaux N, Berlow NE, Liu L, Debily MA и др. (Июнь 2015 г.). «Функционально определенные терапевтические цели при диффузной внутренней глиоме моста». Природа Медицина. 21 (6): 555–9. Дои:10,1038 / нм.3855. ЧВК  4862411. PMID  25939062.