Бексаротен - Bexarotene

Бексаротен
Bexarotene2DACS.svg
Bexarotene3Dan.gif
Клинические данные
Торговые наименованияТаргретин
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa608006
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: X (Противопоказано)
Маршруты
администрация
Устные и актуальные
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
Связывание с белками>99%
МетаболизмПеченочная (CYP3A4 -опосредованно)
Устранение период полураспада7 часов
ЭкскрецияИсходное лекарственное средство и метаболиты выводятся преимущественно через гепатобилиарную систему. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.206.790 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC24ЧАС28О2
Молярная масса348.486 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Бексаротен (имя бренда: Таргретин) является противоопухолевый (противораковый) агент, одобренный НАС.Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (в конце 1999 г.) и Европейское агентство по лекарствам (EMA) (начало 2001 г.) для использования в качестве лечения кожная Т-клеточная лимфома (CTCL).[1] Это третье поколение ретиноид.

Медицинское использование

Бексаротен показан для лечения кожных проявлений кожной Т-клеточной лимфомы у людей, невосприимчивых к хотя бы одной предшествующей системной терапии (пероральной), и для местного лечения кожных поражений у пациентов с CTCL, у которых резистентное или стойкое заболевание сменяется другим. терапии или которые не переносили другие методы лечения (актуальные).[2]

Он был использован не по прямому назначению для немелкоклеточных рак легких[3] и рак молочной железы.[4]

Противопоказания

К известным противопоказаниям относятся:[5]

  • Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ в препарате (ах).
  • Беременность и период лактации
  • Женщины детородного возраста без эффективных мер контроля рождаемости
  • История панкреатит
  • Неконтролируемый гиперхолестеринемия
  • Неконтролируемый гипертриглицеридемия
  • Гипервитаминоз А
  • Неконтролируемое заболевание щитовидной железы
  • Печеночная недостаточность
  • Постоянная системная инфекция

Побочные эффекты

В целом, наиболее частыми побочными эффектами являются кожные реакции (в основном зуд и сыпь), лейкопения, головная боль, слабость, аномалии щитовидной железы (которые, по-видимому, опосредованы RXR-опосредованным подавлением активности). гормон, стимулирующий щитовидную железу ) и аномалии липидов крови, такие как гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови) и гиперлипидемия, гипотиреоз.[2][5][6][7]

Взаимодействия

Его концентрация в плазме может быть увеличена при одновременном лечении с CYP3A4 ингибиторы, такие как кетоконазол.[5] Это также может вызвать CYP3A4, и поэтому CYP3A4 субстраты, такие как циклофосфамид могут быть снижены их концентрации в плазме.[5] Аналогичным образом потребление грейпфрутовый сок может повысить концентрацию бексаротена в плазме, что потенциально может изменить его терапевтические эффекты.[5]

Механизм

Бексаротен - это ретиноид что выборочно активирует рецепторы ретиноидов X (RXR), в отличие от рецепторы ретиноевой кислоты, другая главная цель ретиноевая кислота (кислотная форма витамин А ).[7][8][9] Тем самым он вызывает дифференцировку клеток и апоптоз и предотвращает развитие лекарственной устойчивости.[10] Он также обладает антиангиогенным действием и подавляет метастазирование рака.[10] Рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) регулируют дифференцировку и пролиферацию клеток, тогда как RXR регулируют апоптоз.[6]

Физические свойства

Бексаротен представляет собой твердый белый порошок. Плохо растворяется в воде; растворимость оценивается примерно в 10-50 мкМ. Растворим в ДМСО при 65 мг / мл и в этаноле при 10 мг / мл при нагревании.[11]

История

SRI International и Фонд исследования рака Ла-Холья (ныне Медицинский исследовательский институт Санфорд-Бернхэм ) участвовал в работе, в результате которой был подан патент на препарат.[12]

Разработчик bexarotene (торговая марка Targretin) был Ligand Pharmaceuticals, а Сан Диего биотехнологическая компания, получившая Одобрение FDA за препарат в 1999 г.[13] FDA одобрило бексаротен 29 декабря 1999 г.[14]

Японский фармацевтический Eisai купила права на Таргретин и три других противораковых продукта у Ligand в 2006 году.[13] в Соединенные Штаты, срок действия патентов на препарат истек в 2016 году.[13]

Он получил одобрение EMA 29 марта 2001 г.[15]

Ранние доклинические исследования показали, что бексаротен снижает амилоидные бляшки и улучшили умственное функционирование у небольшой выборки мышей, созданных для демонстрации Симптомы, подобные болезни Альцгеймера [16][17] хотя последующие исследования дали неоднозначные результаты.[18][19][20][21][22]

Результат CCMR-One, клиническое испытание эффектов бексаротена на пациентов с рассеянный склероз управляется Кембриджским университетом,[23] показали, что препарат может вызывать ремиелинизация, но не приведет к использованию препарата в качестве терапии из-за его профиля риска.[24]

Рекомендации

  1. ^ Gniadecki R, Assaf C, Bagot M, Dummer R, Duvic M, Knobler R, et al. (Сентябрь 2007 г.). «Оптимальное использование бексаротена при кожной Т-клеточной лимфоме». Британский журнал дерматологии. 157 (3): 433–40. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2007.07975.x. PMID  17553039.
  2. ^ а б "ТАРГРЕТИН (БЕКСАРОТЕН) КАПСУЛА [ЗДОРОВЬЕ КАРДИНАЛА]". DailyMed. Кардинальное здоровье. Март 2006 г.. Получено 12 января 2014.
  3. ^ Драгнев К.Х., Петти В.Дж., Шах С.Дж., Льюис Л.Д., Блэк С.К., Мемоли В.И. и др. (Март 2007 г.). «Доказательное клиническое испытание бексаротена у пациентов с немелкоклеточным раком легкого» (PDF). Клинические исследования рака. 13 (6): 1794–800. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1836. PMID  17363535.
  4. ^ Эстева Ф.Дж., Гласпи Дж., Байдас С., Лауфман Л., Хатчинс Л., Диклер М. и др. (Март 2003 г.). «Многоцентровое исследование фазы II перорального приема бексаротена у пациентов с метастатическим раком груди» (PDF). Журнал клинической онкологии. 21 (6): 999–1006. Дои:10.1200 / JCO.2003.05.068. PMID  12637463.
  5. ^ а б c d е «Капсулы Таргретин - Краткое описание характеристик продукта». электронный сборник лекарств. Eisai Ltd. 4 апреля 2013 г.. Получено 14 января 2014.
  6. ^ а б Брантон Л., Чабнер Б., Ноллман Б. (2010). Гудман и Гилман "Фармакологические основы терапии" (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. ISBN  978-0-07-162442-8.
  7. ^ а б «Дозировка таргретина (бексаротена), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 31 января 2014.
  8. ^ Роу А. (февраль 1997 г.). «Ретиноидные Х-рецепторы». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 29 (2): 275–8. Дои:10.1016 / S1357-2725 (96) 00101-X. PMID  9147128.
  9. ^ Доусон М.И., Ся Зи (январь 2012 г.). «Ретиноидные рецепторы X и их лиганды». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1821 (1): 21–56. Дои:10.1016 / j.bbalip.2011.09.014. ЧВК  4097889. PMID  22020178.
  10. ^ а б Цюй Л., Тан X (январь 2010 г.). «Бексаротен: перспективное противораковое средство». Химиотерапия и фармакология рака. 65 (2): 201–5. Дои:10.1007 / s00280-009-1140-4. PMID  19777233.
  11. ^ «Bexarotene MSDS». LC Labs. Архивировано из оригинал 27 января 2013 г.
  12. ^ «Лечение лимфомы: таргретин (бексаротен)». Хронология инноваций. SRI International. Получено 20 сентября 2013.
  13. ^ а б c Винлуан Ф (12 октября 2011 г.). «Универсальный противораковый препарат от Banner направлен на борьбу с Targretin Eisai». Новости MedCity. Получено 11 февраля 2012.
  14. ^ «Бексаротен». Drugs.com. Архивировано из оригинал 12 января 2014 г.. Получено 12 января 2014.
  15. ^ «Targretin: EPAR - Информация о продукте» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Eisai Ltd. 3 апреля 2013 г.. Получено 12 января 2014.
  16. ^ Cramer PE, Cirrito JR, Wesson DW, Lee CY, Karlo JC, Zinn AE и др. (Март 2012 г.). «АпоЕ-направленная терапия быстро устраняет β-амилоид и устраняет дефицит на моделях мышей с БА». Наука. 335 (6075): 1503–6. Дои:10.1126 / наука.1217697. ЧВК  3651582. PMID  22323736.
  17. ^ MedicalXpress (9 февраля 2012 г.). «Одобренный FDA препарат быстро выводит амилоид из мозга, устраняет симптомы болезни Альцгеймера у мышей». MedicalXpress. Получено 14 февраля 2012.
  18. ^ Фитц Н.Ф., Кроникан А.А., Лефтеров И., Колдамова Р. (май 2013 г.). «Комментарий к» ApoE-направленным терапевтическим средствам быстро устраняет β-амилоид и устраняет дефицит в моделях мышей с БА."". Наука. 340 (6135): 924 – c. Дои:10.1126 / science.1235809. ЧВК  4086452. PMID  23704552.
  19. ^ Прайс А. Р., Сюй Г., Семенски З. Б., Смитсон Л. А., Борчелт Д. Р., Голд Т. Е., Фельзенштейн К. М. (май 2013 г.). «Комментарий к» ApoE-направленным терапевтическим средствам быстро устраняет β-амилоид и устраняет дефицит в моделях мышей с БА."". Наука. 340 (6135): 924 – d. Дои:10.1126 / science.1234089. PMID  23704553.
  20. ^ Tesseur I, Lo AC, Roberfroid A, Dietvorst S, Van Broeck B, Borgers M и др. (Май 2013). «Комментарий к» ApoE-направленным терапевтическим средствам быстро устраняет β-амилоид и устраняет дефицит в моделях мышей с БА."". Наука. 340 (6135): 924 – e. Дои:10.1126 / science.1233937. PMID  23704554.
  21. ^ Веерарагхавалу К., Чжан С., Миллер С., Хефендель Дж. К., Раджапакша Т.В., Ульрих Дж. И др. (Май 2013). «Комментарий к» ApoE-направленным терапевтическим средствам быстро устраняет β-амилоид и устраняет дефицит в моделях мышей с БА."". Наука. 340 (6135): 924 – ф. Дои:10.1126 / science.1235505. PMID  23704555.
  22. ^ «Противораковое лекарство обращает вспять болезнь Альцгеймера у мышей». Медицинские новости сегодня. 25 мая 2013 г.
  23. ^ «Испытания в Кембридже». Кембриджская нейроиммунология. Получено 25 сентября 2020.
  24. ^ «Лечение рассеянного склероза на шаг ближе после того, как показано, что лекарство восстанавливает нервный покров». хранитель. 25 сентября 2020 г.. Получено 25 сентября 2020.