Тиогуанин - Tioguanine - Wikipedia

Тиогуанин
Скелетная формула тиогуанина
Модель заполнения пространства молекулы тиогуанина
Клинические данные
Торговые наименованияLanvis, Таблоид и другие
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
MedlinePlusa682099
Маршруты
администрация		устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность30% (от 14% до 46%)
МетаболизмВнутриклеточный
Устранение период полураспада80 минут (диапазон 25–240 минут)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.005.299 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC5ЧАС5N5S
Молярная масса167.19 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Тиогуанин, также известный как тиогуанин или же 6-тиогуанин (6-ТГ) - это лекарство, используемое для лечения острый миелоидный лейкоз (AML), острый лимфолейкоз (ВСЕ), и хронический миелоидный лейкоз (CML).[1] Не рекомендуется длительное использование.[1] Принимается внутрь.[1]

Общие побочные эффекты включают: подавление костного мозга, проблемы с печенью и воспаление рта.[1][2] Рекомендуется, чтобы ферменты печени проверяться еженедельно во время приема лекарств.[1] Люди с генетической недостаточностью тиопурин-S-метилтрансфераза подвержены более высокому риску побочных эффектов.[2] Избегая беременность при приеме лекарства рекомендуется как мужчинам, так и женщинам.[1] Тиогуанин находится в антиметаболит семейство лекарств.[2] Это аналог пурина из гуанин и работает, нарушая ДНК и РНК.[3]

Тиогуанин был разработан между 1949 и 1951 годами.[4][5] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в система здоровья.[6]

Медицинское использование

Побочные эффекты

Веноокклюзионная болезнь печени

Основное беспокойство, препятствующее использованию тиогуанина, было веноокклюзионной болезнью (VOD) и его гистологическим предшественником узловой регенеративной гиперплазией (NRH). Сообщалось, что частота НРГ с тиогуанином составляет 33–76%.[8] Риск последующего VOD серьезен и часто необратим, поэтому этот побочный эффект является серьезной проблемой. Однако недавние данные с использованием животной модели для индуцированного тиогуанином NRH / VOD показали, что, вопреки предыдущим предположениям, NRH / VOD зависит от дозы. и механизм для этого был продемонстрирован.[9] Это было подтверждено в исследованиях на людях, в которых было доказано, что тиогуанин безопасен, но эффективен при целиакии при использовании в дозах ниже обычно назначаемых.[10] Это привело к возрождению интереса к тиогуанину из-за его более высокой эффективности и более быстрого действия по сравнению с другими тиопуринами и иммунодепрессантами, такими как микофенилат.[11]

Противопоказания

  • Беременность
  • Кормление грудью: Предупреждение о безопасности грудного вскармливания могло быть консервативной оценкой, но данные исследований показывают, что тиопурины не проникают в грудное молоко.[12]

Взаимодействия

Раковые опухоли, которые не реагируют на лечение меркаптопурином, не реагируют на тиогуанин. С другой стороны, некоторые случаи ВЗК, устойчивые к меркаптопурину (или его пролекарству азатиоприну), могут быть чувствительны к тиогуанину.

Фармакогенетика

Фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за прямую инактивацию тиогуанина до его метилтиогуанинового основания - это метилирование предотвращает дальнейшее превращение тиогуанина в активный, цитотоксический метаболиты нуклеотидов тиогуанина (TGN).[13][14][15] Определенный генетические вариации в гене TPMT может привести к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и у людей, которые гомозиготный или же гетерозиготный для этих типов генетические вариации могут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелой супрессии костного мозга (миелосупрессия ) при приеме тиогуанина.[13] У многих национальностей TPMT полиморфизмы, которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, что означает, что около 0,25% пациентов гомозиготный для этих вариантов.[13][16] Однако анализ активности TPMT в красные кровяные тельца или TPMT генетический тест может выявлять пациентов со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу тиопурина или полностью отказаться от препарата.[13][17] На этикетке тиогуанина, одобренной FDA, отмечается, что пациенты с дефицитом TPMT могут быть склонны к развитию миелосупрессия и что лаборатории предлагают тестирование на дефицит TPMT.[18] Действительно, тестирование активности TPMT в настоящее время является одним из немногих примеров фармакогенетика переводится в повседневную клиническую помощь.[19]

Метаболизм и фармакокинетика.

Однократная пероральная доза тиогуанина имеет неполный метаболизм, всасывание и высокую индивидуальную вариабельность. Биодоступность тиогуанина составляет в среднем 30% (диапазон 14-46%). Максимальная концентрация в плазме после однократного приема внутрь достигается через 8 часов.

Тиогуанин, как и другие тиопурины, цитотоксичен для лейкоцитов; в результате он оказывает иммуносупрессивное действие при более низких дозах и противолейкозный / противоопухолевый при более высоких дозах. Тиогуанин входит в состав клеток костного мозга человека, но, как и другие тиопурины, неизвестно, проникает ли он через гематоэнцефалический барьер. Тиогуанин не может быть продемонстрирован в спинномозговая жидкость, аналогично близкородственному соединению 6-меркаптопурину, которое также не может проникать в мозг.

Период полувыведения тиогуанина из плазмы короткий из-за быстрого всасывания в печень и клетки крови и превращения в 6-TGN. Средний период полувыведения из плазмы составляет 80 минут с диапазоном 25–240 минут. Тиогуанин выводится в основном через почки с мочой, но в основном в виде метаболита, 2-амино-6-метилтиопурина. Однако внутриклеточные тиогуаниновые метаболиты тиогуанина (6-TGN) имеют более длительный период полураспада и, следовательно, могут быть измерены после того, как тиогуанин удаляется из плазмы.

Тиогуанин катаболизируется (расщепляется) двумя путями.[20] Один из путей - дезаминирование ферментом. гуаниндезаминаза до 6-тиоксантина, который имеет минимальную противоопухолевую активность, затем путем окисления ксантиноксидаза тиоксантина на тиуриновая кислота. Этот метаболический путь не зависит от эффективности ксантиноксидазы, поэтому ингибитор ксантиноксидазы, лекарственный препарат аллопуринол, не блокирует распад тиогуанина, в отличие от его ингибирования распада родственного тиопурин-6-меркаптопурина. Второй путь - метилирование тиогуанина до 2-амино-6-метилтиопурина, который минимально эффективен в качестве противоопухолевого средства и значительно менее токсичен, чем тиогуанин. Этот путь также не зависит от ферментативной активности ксантиноксидазы.

Механизм действия

Дальнейшая информация: Азатиоприн § Механизм действия

6-Тиогуанин является тио аналогом природного пуринового основания гуанина. 6-тиогуанин использует фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRTase) превращается в 6-тиогуанозинмонофосфат (TGMP). Высокие концентрации TGMP могут накапливаться внутри клетки и препятствовать синтезу гуаниновых нуклеотидов с помощью фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMP дегидрогеназа ).[21]

ТГМФ превращается путем фосфорилирования в тиогуанозиндифосфат (TGDP) и тиогуанозинтрифосфат (TGTP). Одновременно образуются аналоги дезоксирибозила через фермент рибонуклеотидредуктаза. TGMP, TGDP и TGTP вместе называются нуклеотидами 6-тиогуанина (6-TGN). 6-TGN цитотоксичны для клеток за счет: (1) включения в ДНК во время фазы синтеза (S-фаза) клетки; и (2) за счет ингибирования GTP-связывающего белка (G протеин ) Rac1, который регулирует путь Rac / Vav.[22]

Химия

Это бледно-желтый кристаллический порошок без запаха.

Имена

Тиогуанин (ГОСТИНИЦА, БАН, AAN ) или тиогуанин (USAN ).

Тиогуанин принимают внутрь (в таблетках - «Ланвис»).

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Британский национальный формуляр: BNF 69 (69 изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. С. 588, 592. ISBN  9780857111562.
  2. ^ а б c «Таблетки тиогуанина 40 мг - Сводка характеристик продукта (SPC) - (eMC)». www.medicines.org.uk. В архиве из оригинала 21 декабря 2016 г.. Получено 21 декабря 2016.
  3. ^ Голан, Дэвид Э .; Ташджян, Армен Х .; Армстронг, Эрин Дж. (2011). Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 686. ISBN  9781608312702. В архиве из оригинала от 21.12.2016.
  4. ^ Сигель, Астрид; Сигель, Хельмут (1996). Ионы металлов в биологических системах: Том 32: Взаимодействие ионов металлов с нуклеотидами: нуклеиновые кислоты и их составляющие. CRC Press. п. 302. ISBN  9780824795498. В архиве из оригинала от 21.12.2016.
  5. ^ Ландау, Ральф; Ахилладелис, Василий; Скрябин, Александр (1999). Фармацевтические инновации: революция в здоровье человека. Фонд химического наследия. п. 342. ISBN  9780941901215. В архиве из оригинала от 21.12.2016.
  6. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ Мейсон С., Крюгер Г.Г. (январь 2001 г.). «Тиогуанин при рефрактерном псориазе: 4-летний опыт». Варенье. Акад. Дерматол. 44 (1): 67–72. Дои:10.1067 / mjd.2001.109296. PMID  11148479.
  8. ^ Дубинский М.С., Василяускас Е.А., Сингх Х. и др. (2003). «6-тиогуанин может вызвать серьезное повреждение печени у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Гастроэнтерология. 125 (2): 298–303. Дои:10.1016 / S0016-5085 (03) 00938-7. PMID  12891528.
  9. ^ Oancea I, Png CW, Das I, Lourie R, Winkler IG и др. (Июль 2012 г.). «Новая модель веноокклюзионного заболевания на мышах обеспечивает стратегии предотвращения токсичности для печени, вызванной тиогуанином». Кишечник. 62 (4): 594–605. Дои:10.1136 / gutjnl-2012-302274. PMID  22773547. S2CID  29585979.
  10. ^ Tack GJ, van Asseldonk DP, van Wanrooij RL, et al. (Август 2012 г.). «Тиогуанин в лечении рефрактерной целиакии - опыт единственного центра». Алимент Pharmacol Ther. 36 (3): 274–81. Дои:10.1111 / j.1365-2036.2012.05154.x. PMID  22646133. S2CID  24811114.
  11. ^ Ван Асселдонк Д.П., Оанча И., Джарап Б. и др. (Март 2012 г.). «Можно ли избежать синдрома синусоидальной обструкции, связанного с тиогуанином? Уроки, извлеченные из лечения воспалительного заболевания кишечника 6-тиогуанином и модели на мышах». Rev Assoc Med Бюстгальтеры. 58 (Приложение 1): S8–13.
  12. ^ Гардинер С.Дж., Гирри Р.Б., Робертс Р.Л. и др. (2006). «Воздействие тиопуриновых препаратов через грудное молоко является низким, исходя из концентраций метаболитов в парах мать-младенец». Br J Clin Pharmacol. 62 (4): 453–6. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2006.02639.x. ЧВК  1885151. PMID  16995866.
  13. ^ а б c d Реллинг М.В., Гарднер Е.Е., Сандборн В.Дж., Шмигелоу К., Пуи С.Х., Йи С.В., Штейн С.М., Каррильо М., Эванс В.Е., Кляйн Т.Э .; Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (март 2011 г.). «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики в отношении генотипа тиопуринметилтрансферазы и дозирования тиопурина». Clin Pharmacol Ther. 89 (3): 387–91. Дои:10.1038 / clpt.2010.320. ЧВК  3098761. PMID  21270794.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  14. ^ Заза Г., Чеок М., Крынецкая Н., Торн С., Стокко Дж., Хеберт Дж. М., МакЛеод Х., Вайншилбоум Р.М., Реллинг М.В., Эванс В.Е., Кляйн Т.Э., Альтман Р.Б. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь». Pharmcogenet Genomics. 20 (9): 573–4. Дои:10.1097 / FPC.0b013e328334338f. ЧВК  3098750. PMID  19952870.
  15. ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, катализирующих противоопухолевые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Curr. Метаб наркотиков. 8 (6): 554–62. Дои:10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. В архиве из оригинала от 12 января 2013 г.
  16. ^ Мучлер, Эрнст; Шефер-Кортинг, Моника (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. С. 107, 936. ISBN  3-8047-1763-2.
  17. ^ Payne, K .; Newman, W .; Fargher, E .; Tricker, K .; Брюс, И. Н .; Оллер, В. Э. Р. (2007). «Тестирование TPMT в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?». Ревматология. 46 (5): 727–729. Дои:10.1093 / ревматология / kel427. PMID  17255139.
  18. ^ «ТАБЛОИД-тиогуанин таблетка». DailyMed. Получено 17 марта 2015.
  19. ^ Ван Л., Пеллеймонтер Л., Вайншилбоум Р., Джонсон Дж. А., Хеберт Дж. М., Альтман Р. Б., Кляйн Т. Е. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза». Pharmacogenet Genomics. 20 (6): 401–5. Дои:10.1097 / FPC.0b013e3283352860. ЧВК  3086840. PMID  20154640.
  20. ^ Oncea I; Дулей Дж. (2008). «Глава 38. Фармакогенетика тиопуринов». В Brunton, L. L .; Lazo, J. S .; Паркер, К. (ред.). Гудман и Гилман "Фармакологические основы терапии" (11-е изд.). McGraw-Hill's Access Medicine (он-лайн).
  21. ^ Эванс В.Е. (2004). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». Ther Drug Monit. 26 (2): 186–91. Дои:10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  22. ^ де Бур Н.К., ван Бодегравен А.А., Джарап Б. и др. (Декабрь 2007 г.). «Drug Insight: фармакология и токсичность тиопуриновой терапии у пациентов с ВЗК». Нат Клин Прак Гастроэнтерол Гепатол. 4 (12): 686–94. Дои:10.1038 / ncpgasthep1000. PMID  18043678. S2CID  23686284.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Тиогуанин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.