Кармофур - Carmofur

Кармофур
Carmofur.svg
Клинические данные
Другие имена1-гексилкарбамоил-5-фторурацил, HCFU, N-гексилкарбамоил-5-фторурацил, ямафул, NCGC00095165-01, гексилкарбамоилфторурацил, 61422-45-5, UNII-HA82M3RAB2, CCRISoroN3-1-11H, флуороурацил, CRISO 2759, CO-11H гексилкарбамоил-, BRN 0888898, HA82M3RAB2, 1 (2H) -пиримидинкарбоксамид, 5-фтор-N-гексил-3,4,
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.216.315 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC11ЧАС16FN3О3
Молярная масса257.265 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Кармофур (ГОСТИНИЦА ) или же HCFU (1-гексилкарбамоил-5-фторурацил) представляет собой аналог пиримидина используется как противоопухолевый агент. Это производная от фторурацил, являющийся замаскированным липофильным слоем аналогом 5-FU, который можно вводить перорально.[1]

Биология

Пролекарство кармофура попадает в организм и поглощается в кишечнике, преодолевая проблему разложения 5-ФУ дигидропиримидиндегидрогеназой. Попадая внутрь клетки, пролекарство кармофура превращается в 5-ФУ.

Механизм действия

Традиционно считается, что механизм действия пролекарства кармофур связан с образованием 5 – FU.[2] Однако кармофур является очень сильнодействующим кислота церамидаза (AC) ингибитор.[2] Керамид влияет на выживание, рост и смерть раковых клеток.[2] Подавление активности АЦ повышает чувствительность опухолевых клеток к действию противоопухолевых средств и радиации.[2] Кармофур, гораздо более эффективный, чем темозоломид, считается низкомолекулярным препаратом, способным убивать глиобластомы у взрослых и детей.[3][4]

Лекарственное использование

Маркетинг кармофура начался в 1981 году. Кармофур также использовался в качестве адъювантной химиотерапии при лечебной резекции. колоректальный рак пациенты в Китае, Японии и Финляндии в течение многих лет.[5] Испытания и метаанализ подтвердили, что препарат эффективен для пациентов с этим типом рака, увеличивая их выживаемость.[6]

Кармофур ингибирует Основная протеаза SARS-CoV-2, и поэтому является многообещающим ведущим соединением для разработки нового противовирусного лечения COVID-19.[7]

Побочные эффекты

Как и фторурацил, кармофур, как известно, вызывает лейкоэнцефалопатия, характеризующийся прогрессирующим повреждением белого вещества головного мозга с симптомами, напоминающими инсульт.[8][9][10]

Клинические испытания малой гепатоцеллюлярной карциномы были преждевременно прекращены, поскольку 56% леченных пациентов имели неприемлемые побочные эффекты. Более того, лечение не имело преимущества в выживаемости для больных раком 1 и 2 стадии.[11] Это может быть причиной того, что кармофур никогда не добивался одобрения FDA в США.[1]

Химический синтез

Ozaki et al. сообщил о синтезе кармофура путем обработки 5-ФУ фосгеном и гексиламином.[12] Xiong et al. сообщили об альтернативном подходе к синтезу кармофура. Химические препараты и составы можно найти здесь.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c Шелтон Дж., Лу Х, Холленбо Дж. А., Чо Дж. Х., Амблард Ф., Schinazi RF (декабрь 2016 г.). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и основных аналогов». Chem Rev. 116 (23): 14379–14455. Дои:10.1021 / acs.chemrev.6b00209. PMID  27960273.
  2. ^ а б c d Реалини, Наталья; Солорзано, Карлос; Паглюка, Кьяра; Пиццирани, Даниэла; Армиротти, Андреа; Лучани, Розария; Паола Кости, Мария; Бандиера, Тициано; Пиомелли, Даниэле (январь 2013 г.). «Открытие сильнодействующих ингибиторов кислой церамидазы с хемосенсибилизирующей активностью in vitro». Научные отчеты. 3 (1035): 1035. Дои:10.1038 / srep01035. ЧВК  3539145. PMID  23301156.
  3. ^ Doan, Ninh B .; Nguyen, Ha S .; Монтур, Эндрю; Аль-Гизавий, Мона М .; Mueller, Wade M .; Курпад, Шекар; Rand, Scott D .; Коннелли, Дженнифер М .; Читамбар, Кристофер Р. (2017-03-01). «Кислая церамидаза - новая лекарственная мишень для лечения опухолей головного мозга у детей». Oncotarget. 8 (15): 24753–24761. Дои:10.18632 / oncotarget.15800. ISSN  1949-2553. ЧВК  5421885. PMID  28445970.
  4. ^ Doan, Ninh B .; Альхаджала, Хишам; Аль-Гизавий, Мона М .; Mueller, Wade M .; Rand, Scott D .; Коннелли, Дженнифер М .; Кокран, Элизабет Дж .; Читамбар, Кристофер Р .; Кларк, Пол (23.11.2017). «Кислая церамидаза и ее ингибиторы: a de novo лекарственная мишень и новый класс препаратов для уничтожения стволовых клеток рака глиобластомы с высокой эффективностью ». Oncotarget. 8 (68). Дои:10.18632 / oncotarget.22637. ISSN  1949-2553. ЧВК  5762539. PMID  29348854.
  5. ^ Сакамото Дж., Оба К., Мацуи Т., Кобаяши М. (октябрь 2006 г.). «Эффективность пероральных противоопухолевых средств при колоректальном раке». Dis. Толстая кишка. 49 (10 Suppl): S82–91. Дои:10.1007 / s10350-006-0601-7. PMID  17106820.
  6. ^ Сакамото, Дж; Хамада, С; Рахман, М; Кодаира, S; Ито, К; Наказато, Н; Охаши, Й; Ясутоми, М. (2005). «Индивидуальный метаанализ данных пациентов о адъювантной терапии кармофуром у пациентов с радикально удаленным раком толстой кишки». Японский журнал клинической онкологии. 35 (9): 536–544. Дои:10.1093 / jjco / hyi147. PMID  16155120.
  7. ^ «Структурная основа ингибирования основной протеазы SARS-CoV-2 противоопухолевым препаратом кармофур». Структурная и молекулярная биология природы. Декабрь 2020. Дои:10.1038 / с41594-020-0440-6.
  8. ^ Ямада Т., Окамура С., Окадзаки Т. и др. (Июнь 1989 г.). «Лейкоэнцефалопатия после лечения кармофуром: описание случая и обзор японской литературы». Азия Океания J Obstet Gynaecol. 15 (2): 161–8. Дои:10.1111 / j.1447-0756.1989.tb00171.x. PMID  2667512.
  9. ^ Мизутани Т. (февраль 2008 г.). «[Лейкоэнцефалопатия, вызванная противоопухолевыми препаратами]». Мозговой нерв (на японском языке). 60 (2): 137–41. PMID  18306661.
  10. ^ Беринг Дж. М., Фулбрайт РК (май 2008 г.). «Отсроченная лейкоэнцефалопатия с инсультом у реципиентов химиотерапии». J Neurol Neurosurg Psychiatry. 79 (5): 535–9. Дои:10.1136 / jnnp.2007.123737. PMID  17682013.
  11. ^ Ямамото М., Ари С., Сугахара К., Тобе Т. (март 1996 г.). «Адъювантная пероральная химиотерапия для предотвращения рецидива после радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы». Br J Surg. 83 (3): 336–40. Дои:10.1002 / bjs.1800830313. PMID  8665186.
  12. ^ Одзаки С., Нагасе Т., Ахмад С., Тамай Х., Хоши А., Ииго М. (1987). «Синтез и противоопухолевая активность производных 1- или 3- (альфа-гетерозамещенные) алкил-5-фторурацила». Нуклеиновые кислоты Symp Ser. 18 (18): 1–4. PMID  3697106.