Дициклоплатин - Dicycloplatin - Wikipedia

Дициклоплатин
Дициклоплатин02.png
Химическая структура дициклоплатина
Клинические данные
Торговые наименованияДициклоплатин
Другие именаПлатина (2+) аммонат 1-карбоксициклобутанкарбоксилата (1: 2: 2), 1,1-циклобутандикарбоновая кислота, соед. с (sp-4-2) -диаммин (1,1-циклобутанди (карбоксилато-каппаO) (2 -)) платиной (1: 1)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% (IV)
Связывание с белками< 88.7%
Устранение период полураспада24,49 - 108,93 часов
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
UNII
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС20N2О8Pt
Молярная масса515,382 г / моль
3D модель (JSmol )

Дициклоплатин это химиотерапевтические препараты используется для лечения ряда видов рака, включая немелкоклеточный рак легкого и рак простаты.[1]

Некоторые побочные эффекты, наблюдаемые при лечении дициклоплатином: тошнота, рвота, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, усталость, потеря аппетита, повышение уровня ферментов печени и алопеция. Препараты - это форма противоопухолевые препараты на основе платины и он работает, вызывая митохондриальную дисфункцию, которая приводит к смерть клетки.[2]

Дициклоплатин был разработан в Китае и использовался для фаза I клинические испытания на людях в 2006 г. Препарат был одобрен для химиотерапии китайским FDA в 2012 г.[3]

Медицинское использование

Дициклоплатин может ингибировать пролиферацию опухолевых клеток за счет индукции апоптоз. Он используется для лечения ряда видов рака, которые немелкоклеточный рак легкого и рак простаты.[2]

Побочные эффекты

Похожий на цисплатин и карбоплатин, дициклоплатин также содержит некоторые побочные эффекты, которые тошнота, рвота, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, усталость, потеря аппетита, повышение уровня ферментов печени, и алопеция. Однако при дозах до 350 мг / м (2) значительной токсичности нет; эти эффекты наблюдаются только при более высоких дозах. Кроме того, нефротоксичность дициклоплатина ниже, чем у дициклоплатина. цисплатин, и его миелосупрессивная активность аналогична действию карбоплатин.[4]

Химическая структура

Дициклоплатин состоит из карбоплатин и циклобутан-1,1-дикарбоновая кислота (CBDC), связанная водородная связь. В структуре дициклоплатина различают два типа связи: O-H ... O - связь между гидроксил группа CBDC с карбоксильным атомом кислорода. Он создает одномерную полимерную цепь карбоплатина и CBDC. Второй - N-H ... O, который связывает между собой аммиак группа карбоплатин и кислород CBDC. Он образует двумерную полимерную цепь карбоплатина и CBDC. В водном растворе полимерная структура дициклоплатина с 2D-водородными связями разрушается. Во-первых, связь между аммиак группа карбоплатин и кислород CBDC разрушается, вызывая образование одномерного дициклоплатина. После этого сильная водородная связь разрывается и образует промежуточное состояние дициклоплатина. Наконец, перестройка разной ориентации карбоплатина и CBDC приводит к образованию внутримолекулярных водородная связь и создается супрамолекула дициклоплатина с двумя O-H ... O и N-H ... O.[5]

Механизм действия

Похожий на карбоплатин, дициклоплатин подавляет пролиферацию раковых клеток, индуцируя клеточную апоптоз. При лечении дициклоплатином некоторые изменения свойств Hep G2 ячейки наблюдаются: склонение Митохондрии Мембранный потенциал, высвобождение цитохром с из митокондрий в цитозоль активация каспаза-9, каспаза-3 и уменьшение Bcl-2.[2] Эти явления указывают на роль митохондрий в апоптоз внутренним способом.[6] Кроме того, увеличение каспаза-8 также наблюдается активация. Это может стимулировать апоптоз путем активации ниже по потоку каспаза-3[7] или раскалывая Делать ставку.[8] В результате расщепление Bid (tBid) переносится в митохондрии и вызывает дисфункцию митохондрий, которая способствует высвобождению цитохрома с из митохондрий в цитозоль.[9] Из обработанных дициклоплатином Hep G2 ячейка, чрезмерное количество активные формы кислорода был обнаружен,[2] который играет важную роль в выпуске цитохром с. В митохондриях происходит выброс гемопротеин происходит посредством двухэтапного процесса: во-первых, диссоциация цитохром с от привязки к кардиолипин бывает. Из-за активные формы кислорода, кардиолипин окисляется, что снижает связывание цитохрома с и увеличивает концентрацию свободного цитохрома с[10]

Примечания

  1. ^ Zhao D, Zhang Y, Xu C, Dong C, Lin H, Zhang L и др. (Август 2012 г.). «Исследование фармакокинетики, тканевого распределения и связывания с белками плазмы платины, происходящей из дициклоплатина, новой противоопухолевой супрамолекулы, у крыс и собак с помощью ICP-MS». Биологические исследования микроэлементов. 148 (2): 203–8. Дои:10.1007 / s12011-012-9364-2. PMID  22367705. S2CID  16035022.
  2. ^ а б c d Ли GQ, Chen XG, Wu XP, Xie JD, Liang YJ, Zhao XQ и др. (Ноябрь 2012 г.). «Влияние дициклоплатина, нового химиотерапевтического препарата на основе платины, на ингибирование роста клеток и индукцию апоптоза клеток». PLOS ONE. 7 (11): e48994. Bibcode:2012PLoSO ... 748994L. Дои:10.1371 / journal.pone.0048994. ЧВК  3495782. PMID  23152837.
  3. ^ Yu JJ, Yang X, Song Q, Mueller MD, Remick SC (январь 2014 г.). «Дициклоплатин, новый аналог платины в химиотерапии: синтез китайского доклинического и клинического профиля и новые механистические исследования». Противораковые исследования. 34 (1): 455–63. PMID  24403501.
  4. ^ Ли С., Хуанг Х, Ляо Х, Чжань Дж, Го И, Цзоу Б. и др. (Февраль 2013). «Фаза I клинических испытаний нового дициклоплатина платинового комплекса: клинические и фармакокинетические результаты». Международный журнал клинической фармакологии и терапии. 51 (2): 96–105. Дои:10.5414 / CP201761. PMID  23127487.
  5. ^ Ян X, Цзинь X, Сонг Q, Тан К., Ян З, Чжан X, Тан Y (июнь 2010 г.). «Структурные исследования дициклоплатина, противоопухолевой супрамолекулы». Наука Китай Химия. 53 (6): 1346–1351. Дои:10.1007 / s11426-010-3184-z. S2CID  97893314.
  6. ^ Кумар Р., Герберт П.Е., Уорренс А.Н. (сентябрь 2005 г.). «Введение в рецепторы смерти при апоптозе». Международный журнал хирургии. 3 (4): 268–77. Дои:10.1016 / j.ijsu.2005.05.002. PMID  17462297.
  7. ^ Ян Б.Ф., Сяо Ц., Ли Х, Ян С.Дж. (декабрь 2007 г.). «Устойчивость к Fas-опосредованному апоптозу в злокачественных опухолях восстанавливается с помощью KN-93 и цисплатина посредством подавления экспрессии и фосфорилирования c-FLIP». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология. 34 (12): 1245–51. Дои:10.1111 / j.1440-1681.2007.04711.x. PMID  17973862. S2CID  40501734.
  8. ^ Бломгран Р., Чжэн Л., Стендаль О. (май 2007 г.). «Катепсин-расщепленный Bid способствует апоптозу нейтрофилов человека через индуцированную окислительным стрессом проницаемость лизосомальной мембраны». Журнал биологии лейкоцитов. 81 (5): 1213–23. Дои:10.1189 / jlb.0506359. PMID  17264306. S2CID  13209075.
  9. ^ Инь XM (март 2006 г.). «Бид, многофункциональная молекула, содержащая только BH3, находится на перекрестке жизни и смерти». Ген. 369: 7–19. Дои:10.1016 / j.gene.2005.10.038. PMID  16446060.
  10. ^ Отт М., Гогвадзе В., Оррениус С., Животовский Б. (май 2007 г.). «Митохондрии, окислительный стресс и гибель клеток». Апоптоз. 12 (5): 913–22. Дои:10.1007 / s10495-007-0756-2. PMID  17453160.