Ингибитор фарнезилтрансферазы - Farnesyltransferase inhibitor
В ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ) являются классом экспериментальных рак препараты, нацеленные на белок фарнезилтрансфераза с последующим эффектом, препятствующим правильному функционированию Рас (белок), который обычно аномально активен при раке.
Задний план
Исследования показали, что вмешательство в определенные посттрансляционная модификация процессы, похоже, имеют довольно высокую избирательность для нацеливания на ячейки, отображающие опухоль фенотипы, хотя причина этого вызывает споры.
После перевода Рас проходит четыре этапа модификации: изопренилирование, протеолиз, метилирование и пальмитоилирование. В изопренилировании участвует фермент фарнезилтрансфераза (FTase) перенос фарнезил группа от фарнезилпирофосфата (FPP) до белка pre-Ras. Также родственный фермент геранилгеранилтрансфераза I (GGTase I) обладает способностью передавать геранилгеранил группы к K и N-Ras (последствия этого обсуждаются ниже). Фарнезил необходим для прикрепления Ras к клеточной мембране. Без прикрепления к клеточной мембране Ras не может передавать сигналы от мембранных рецепторов.[1]
Развитие
После программы высокопроизводительный скрининг класса наркотики На первом этапе были разработаны ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI).[1] Один FTI, обнаруженный при просмотре, был клаваровая кислота, изолят грибов. Было обнаружено, что ряд молекул обладают активностью FTI. Было обнаружено, что некоторые более ранние соединения имеют серьезные побочные эффекты, и их разработка была прекращена. Остальные прошли клинические испытания для различных видов рака. SCH66336 (Lonafarnib) был первым, кто сделал это, за ним последовал R115777 (Zarnestra, Tipifarnib).[2]
К сожалению, предсказанный «ранний потенциал [ИМТ] не реализован».[3] Противоопухолевые свойства FTI были приписаны их действию на процессинг Ras; однако теперь это предположение подвергается сомнению. Из трех членов (H, N и K) семейства Ras, K-Ras является формой, наиболее часто мутирующей при раке. Как отмечалось выше, наряду с модификацией FFTase альтернативным путем создания биологически активного Ras является модификация GGTase. Когда FFTase блокируется ингибиторами FFTase, этот путь вступает в действие - и K, и N-Ras могут быть активированы через этот механизм. В знак признания этого было предпринято совместное введение ИПП и ГТИ, однако это привело к высокой токсичности. Фактически считается, что отсутствие токсичности FTI может быть связано с неспособностью полностью ингибировать Ras: FTI на самом деле нацелены на нормальные клетки, но альтернативный путь позволяет этим клеткам выжить (Downward J, 2003).
Объясняя успех
Было высказано предположение, что успешные доклинические исследования показывают, что многие линии клеток, трансформированных N- или K-Ras (и даже линии опухолевых клеток, не содержащие мутаций Ras), чувствительны к ингибиторам FTase из-за ингибирования фарнезилирования ряда других белков.[1] Таким образом, есть надежда, что FTI, хотя и не специфичны для Ras, все же имеют потенциал для лечения рака.
Исследование альтернативных вариантов использования
Болезнь Альцгеймера
LNK-754 подавляет активность белка, называемого фарнезил-трансферазой (FT). Этот класс молекул называется FTI (или ингибиторами фарнезилтрансферазы). Как и ингибиторы mTOR, многие компании разработали их для лечения рака, но безуспешно. Механизм действия FTI заключается в ингибировании этого фермента, который добавляет молекулу жирной кислоты к белкам (таким как онкоген или вызывающий рак ras). Многие белки могут существовать в клетке в различных местах, и добавление фарнезильной группы направляет белки на плазматическую мембрану. Когда ras попадает на плазматическую мембрану, она активируется и приводит к образованию опухоли, если этот процесс не остановить. Считалось, что при ингибировании FT ras не будет активироваться, что предотвратит рост рака. Проблема заключалась в том, что ras также может быть модифицирован другими механизмами, и, таким образом, FTI не были достаточными для подавления злокачественного роста, индуцированного передачей сигналов ras.
Большинство FTI также имеют побочные эффекты (поскольку они также косвенно влияют на mTOR), и их разработка для HD, вероятно, не будет успешной. Однако замечательным открытием является то, что Link Medicine разработала FTI, который НЕ влияет на передачу сигналов mTOR. Это новая и важная молекула, которая с большей вероятностью может быть использована при длительных хронических заболеваниях, таких как HD.
Однако, как и в случае с любым новым подходом, еще слишком рано видеть, будет ли он безопасным в более длительных испытаниях и эффективным для людей. Но есть много места для надежды, поскольку это представляет собой совершенно новый механизм оценки у людей. Если механизмы аутофагии у людей аналогичны таковым у мышей, то есть много оснований для оптимизма. Будем надеяться на дальнейший успех Link Medicine, так что он будет безопасным, и ведущая молекула перейдет на стадию тестирования на пациентах с HD.[4]
Простейшие паразиты
FTI также можно использовать для ингибирования фарнезилирования у паразитов.[5] такие как Trypanosoma brucei (Африканская сонная болезнь ) и Плазмодий falciparum (малярия ). Эти паразиты кажутся более уязвимыми к ингибированию фарнезилтрансферазы, чем люди, даже несмотря на то, что тестируемые препараты избирательно нацелены на человеческую FTase. В некоторых случаях причиной этого может быть отсутствие паразитов. Геранилгеранилтрансфераза I. Эта уязвимость может проложить путь к разработке селективных, малотоксичных антипаразитарных препаратов на основе FTI, которые будут «совмещены» с разработкой FTI для исследований рака.
Использование при прогерии
Были опубликованы исследования, показывающие, что ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как лонафарниб, синтетическое трициклическое производное карбоксамида с противоопухолевыми свойствами, могут обратить вспять нестабильность ядерной структуры из-за генетической мутации LMNA ген. Препарат применялся для лечения детей, страдающих Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда.[6]Результаты первого в истории клинического исследования препарата для детей с прогерией продемонстрировали эффективность ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI). [7]
Список ингибиторов фарнезилтрансферазы
| имя | Код | Описание | Количество CAS |
|---|---|---|---|
| Хетомелловая кислота А | sc-221420 | Хетомелловая кислота A является мощным ингибитором фарнезилтрансферазы в анализах изолированных ферментов (IC50 = 55 нМ), но она неактивна в целых клетках. | 148796-51-4 |
| Клаваровая кислота | |||
| Ингибитор FPT I | sc-221625 | Ингибитор I FPT - это высоко селективный и мощный ингибитор фарнезилтрансферазы. Ингибитор FPT I проявляет ингибирование GGTase I и II при гораздо более высоких концентрациях. | |
| Ингибитор ФПТ II | sc-221626 | Ингибитор FPT II является сильнодействующим селективным ингибитором фарнезилтрансферазы и Ras-фарнезилирования в целых клетках. | |
| Ингибитор ФПТ III | sc-221627 | Ингибитор III FPT представляет собой проницаемый для клеток ингибитор фарнезилтрансферазы и предотвращает процессинг Ras в клетках. | |
| Ингибитор FTase I | sc-221632 | Ингибитор I FTазы - мощный, проницаемый для клеток, селективный пептидомиметический ингибитор фарнезилтрансферазы (FTase). | 149759-96-6 |
| Ингибитор FTase II | sc-221633 | Ингибитор FTase II - это мощный ингибитор фарнезилтрансферазы, который, как было показано, предотвращает активность Ras. | 156707-43-6 |
| Трифторацетатная соль FTI-276 | sc-215057 | Сильнодействующий пептидомиметик RasCAAX, который противодействует передаче онкогенных сигналов H и K-Ras. Это соединение ингибирует фарнезилтрансферазу (Ftase) in vitro с IC50 500 пМ. Используется как противораковое средство. | 170006-72-1 (без соли) |
| Трифторацетатная соль FTI-277 | sc-215058 | Трифторацетатная соль FTI-277 является ингибитором фарнезилтрансферазы, который проявляет антагонистическую активность в отношении передачи онкогенных сигналов H- и K-Ras. | 170006-73-2 (свободная база) |
| ГГТИ-297 | sc-221672 | GGTI-297 - мощный, проницаемый для клеток и селективный пептидомиметический ингибитор GGTase I по сравнению с фарнезилтрансферазой (FTase). | |
| L-744,832 Дигидрохлорид | sc-221800 | L-744,832 Дигидрохлорид является ингибитором Ras-фарнезилтрансферазы и киназы p70 S6. Было показано, что дигидрохлорид L-744,832 вызывает регрессию опухоли и апоптоз. | 1177806-11-9 (свободная кислота) |
| Лонафарниб | SCH66336 | 193275-84-2 | |
| Манумицин А | sc-200857 | Манумицин А - это антибиотик, вырабатываемый Streptomyces parvulus который действует как селективный и сильный ингибитор фарнезилтрансферазы Ras и IKKβ. | 52665-74-4 |
| Типифарниб | sc-364637 | Было показано, что типифарниб ингибирует фарнезилтрансферазу и, следовательно, пептид каппа B-Ras. Также было показано, что типифарниб увеличивает апоптоз в некоторых линиях раковых клеток. | 192185-72-1 |
| Гингерол | Показано, что гингерол активирует SERCA (сердечная и скелетная SR Ca2+-АТФаза) с индуцирующими апоптоз, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. | 23513-14-6 | |
| Глиотоксин | sc-201299 | Глиотоксин - токсичный метаболит эпиполитиодиоксопиперазина, который, как оказалось, является иммунодепрессивным микотоксином. Обладает способностью вызывать апоптоз и ингибировать активацию NF-κB. | 67-99-2 |
| α-гидрокси Фарнезилфосфоновая кислота | sc-205200 | α-гидрокси фарнезилфосфоновая кислота является конкурентным ингибитором фарнезилтрансферазы и блокирует процессинг Ras. | 148796-53-6 |
Продукты в разработке
использованная литература
- ^ а б c Reuter CW, Morgan MA, Bergmann L (сентябрь 2000 г.). «Нацеливание на сигнальный путь Ras: рациональное, основанное на механизмах лечение гематологических злокачественных новообразований?». Кровь. 96 (5): 1655–69. PMID 10961860. Архивировано из оригинал 14 апреля 2013 г.
- ^ Капонигро Ф, Казале М, Брайс Дж. (2003). «Ингибиторы фарнезилтрансферазы в клинической разработке». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 12:943-54
- ^ Даунвард Дж. (2003). «Ориентация на сигнальный путь Ras в терапии рака». Нат Рев Рак, 3:11-22
- ^ Link Medicine: изучение нового механизма нейродегенерации
- ^ Eastman RT, Buckner FS, Yokoyama K, Gelb MH, Van Voorhis WC (февраль 2006 г.). «Серия тематических обзоров: посттрансляционные модификации липидов. Борьба с паразитарными заболеваниями путем блокирования фарнезилирования белков». J. Lipid Res. 47 (2): 233–40. Дои:10.1194 / мл. R500016-JLR200. PMID 16339110.
- ^ Мехта И.С., Бриджер Дж. М., Kill IR (февраль 2010 г.). «Прогерия, ядрышко и ингибиторы фарнезилтрансферазы». Biochem. Soc. Транс. 38 (Pt 1): 287–91. Дои:10.1042 / BST0380287. PMID 20074076.
- ^ ScienceDaily.com - Лекарство, изначально разработанное для лечения рака, оказалось эффективным для детей с прогерией