Темозоломид - Temozolomide

Темозоломид
Темозоломид structure.svg
Темозоломид-3D-spacefill.png
Клинические данные
Торговые наименованияТемодар, Темодал, Темкад, другие[1]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa601250
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устно, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [2]
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступностьпочти 100%
Связывание с белками15% (10–20%)
Метаболизмгидролиз
Метаболиты3-метил- (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC, активные виды ); темозоломидная кислота
Устранение период полураспада1,8 часов
Экскрецияв основном почка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.158.652 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC6ЧАС6N6О2
Молярная масса194.154 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления212 ° C (414 ° F) (разл.)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Темозоломид (TMZ), продается под торговой маркой Темодар Среди прочего, это лекарство, используемое для лечения некоторых опухолей головного мозга, таких как мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома.[3][4] Его принимают внутрь или внутривенно.[3][4]

Наиболее частые побочные эффекты темозоломида: тошнота (плохое самочувствие), рвота, запор, потеря аппетита, алопеция (потеря волос), Головная боль, усталость (усталость), судороги (судороги), сыпь, нейтропения или же лимфопения (низкое количество лейкоцитов) и тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов).[4] Люди, получающие раствор для инфузий, также могут иметь реакции в месте инъекции, такие как боль, раздражение, зуд, тепло, отек и покраснение, а также синяки.[4]

Темозоломид - это алкилирующий агент используется для лечения некоторых видов рака мозга; в качестве лечения второй линии для астроцитома и лечение первой линии для мультиформная глиобластома.[3][5][6] Olaparib в комбинации с темозоломидом продемонстрировал значительную клиническую активность при рецидиве мелкоклеточный рак легких.[7]

Медицинское использование

В США темозоломид показан для лечения взрослых с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой одновременно с лучевой терапией и впоследствии в качестве монотерапевтического лечения;[3] или взрослые с рефрактерной анапластической астроцитомой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при приеме лекарств, содержащих нитрозомочевина и прокарбазин.[3]

В Европейском союзе темозоломид показан взрослым с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой одновременно с лучевой терапией и впоследствии в качестве монотерапевтического лечения;[4][5] или дети в возрасте от трех лет, подростки и взрослые со злокачественной глиомой, такой как мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома, у которых наблюдается рецидив или прогрессирование после стандартной терапии.[4][5]

Противопоказания

Темозоломид противопоказан людям с гиперчувствительностью к нему или к аналогичному препарату. дакарбазин. Применение темозоломида не рекомендуется людям с тяжелым миелосупрессия.[8]

Побочные эффекты

Наиболее частый побочный эффект: подавление костного мозга. Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с темозоломидом, являются тошнота и рвота, которые проходят самостоятельно или легко контролируются стандартными препаратами. противорвотное средство терапия. Эти последние эффекты обычно от легкой до умеренной (от 1 до 2 степени). Частота возникновения сильной тошноты и рвоты составляет около 4% в каждом случае. Пациентам, у которых ранее была или в анамнезе была сильная рвота, может потребоваться противорвотная терапия до начала лечения темозоломидом. Темозоломид следует вводить натощак, по крайней мере, за час до еды. Противорвотную терапию можно проводить до или после введения темозоломида.

Темозоломид - это генотоксичный, тератогенный и фетотоксичны и не должны применяться во время беременности. Кормящим женщинам следует прекратить кормление грудью во время приема препарата из-за риска секреции в грудное молоко. Одно исследование показало, что женщины, принимавшие темозоломид без сопутствующего лечения сохранение плодородия меры по достижению беременности в более позднем возрасте, но исследование было слишком маленьким, чтобы показать Статистическая значимость в гипотезе о том, что темозоломид может вызвать риск женское бесплодие.[9]У пациентов мужского пола темозоломид может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам рекомендуется не заводить ребенка в течение или до шести месяцев после лечения, а также проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы до лечения из-за возможности необратимого бесплодия из-за терапии темозоломидом.

Очень редко темозоломид может вызвать острую дыхательную недостаточность или поражение печени.

Взаимодействия

Поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и имеет низкое сродство к белки плазмы, ожидается, что он будет иметь низкий потенциал для взаимодействия. Анализ данных пациентов не показал взаимодействия с рядом других препаратов; исключение вальпроевая кислота, который несколько замедляет выведение темозоломида из организма. Комбинирование препарата с другими миелосупрессорами может увеличить риск миелосупрессии.[8]

Фармакология

Механизм действия

Терапевтический эффект темозоломида зависит от его способности алкилировать /метилат ДНК, которая чаще всего встречается в положениях N-7 или O-6 гуанин остатки. Это метилирование повреждает ДНК и вызывает гибель опухолевых клеток. Однако некоторые опухолевые клетки способны восстанавливать этот тип повреждения ДНК и, следовательно, снижать терапевтическую эффективность темозоломида, экспрессируя белок. О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансфераза (AGT), кодируемая у человека О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT) ген.[10] При некоторых опухолях эпигенетический заглушить MGMT ген препятствует синтезу этого фермента, и, как следствие, такие опухоли более чувствительны к уничтожению темозоломидом.[11] Напротив, присутствие белка AGT в опухолях головного мозга предсказывает плохой ответ на темозоломид, и эти пациенты получают небольшую пользу от химиотерапии темозоломидом.[12]

Фармакокинетика

Темозоломид быстро и почти полностью всасывается из кишечника и легко проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация в спинномозговая жидкость составляет 30% от концентрации в плазма крови. Прием с пищей снижает максимальные концентрации в плазме на 33%, а площадь под кривой на 9%. Только 15% (10–20%) вещества связывается с белками плазмы крови. Темозоломид - это пролекарство; это спонтанно гидролизованный на физиологическом pH в 3-метил- (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC разбивается на монометилгидразин, вероятно, активный метилирующий агент и 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC). Другие метаболиты включают темозоломидную кислоту и неустановленные гидрофильный вещества.[8]

Период полураспада в плазме составляет 1,8 часа. Вещество и его метаболиты выводятся в основном с мочой.[8]

Химические свойства

Темозоломид - производное имидазотетразина.[13] Слабо растворим в воде и водных кислотах,[14] и плавится при 212 ° C (414 ° F) при разложении.[15]

История

Агент разработан Малкольм Стивенс и его команда в Астонский университет в Бирмингем, Англия.[13][16][17]

Он был одобрен для медицинского использования в Европейском Союзе в январе 1999 г.[4] и в США в августе 1999 г.[18] Состав для внутривенного введения был одобрен в США в феврале 2009 года.[19]

Исследование

Лабораторные исследования и клинические испытания начали изучение возможности повышения противоопухолевой активности темозоломида за счет его комбинации с другими фармакологическими средствами. Например, клинические испытания показали, что добавление хлорохин может быть полезным для лечения глиома пациенты.[20] Лабораторные исследования показали, что темозоломид убивает опухолевые клетки головного мозга более эффективно, когда эпигаллокатехин галлат (EGCG ), компонент зеленый чай, был добавлен; однако эффективность этого эффекта еще не подтверждена в опухоль мозга пациенты.[21] Доклинические исследования, проведенные в 2010 году по изучению использования романа. соединение, усиливающее диффузию кислорода транс-кроцетинат натрия (TSC) в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией[22] и клинические испытания продолжались по состоянию на август 2015 г..[23]

В то время как вышеупомянутые подходы исследовали, может ли комбинация темозоломида с другими агентами улучшить терапевтический результат, также были предприняты усилия по изучению того, может ли изменение самой молекулы темозоломида повысить его активность. Один из таких подходов навсегда слился периллиловый спирт, природное соединение с продемонстрированной терапевтической активностью у пациентов с раком мозга,[24] к молекуле темозоломида. Полученное новое соединение, названное NEO212 или TMZ-POH, показало противораковую активность, которая была значительно выше, чем у любой из двух его исходных молекул, темозоломида и периллилового спирта. Хотя по состоянию на 2016 год, NEO212 не тестировался на людях, он показал превосходную терапевтическую активность против рака на животных моделях глиома,[25] меланома,[26] и метастаз в мозг из тройной отрицательный рак груди.[27]

Поскольку опухолевые клетки, экспрессирующие MGMT гены более устойчивы к воздействию темозоломида, исследователи исследовали, возможно ли включение О6-бензилгуанин (О6-BG), ингибитор AGT, может преодолеть эту резистентность и улучшить терапевтическую эффективность препарата. В лаборатории эта комбинация действительно показала повышенную активность темозоломида в культуре опухолевых клеток. in vitro и в моделях на животных in vivo.[28] Однако недавно[временное ограничение? ] завершенное клиническое исследование фазы II с пациентами с опухолью головного мозга дало смешанные результаты; в то время как терапевтическая активность улучшилась, когда О6-BG и темозоломид назначали пациентам с устойчивостью к темозоломиду. анапластический глиомы, не наблюдалось значительного восстановления чувствительности к темозоломиду у пациентов с резистентным к темозоломиду мультиформная глиобластома.[29]

Некоторые усилия сосредоточены на инженерии гемопоэтические стволовые клетки выражая MGMT ген до трансплантации пациентам с опухолью головного мозга. Это позволило бы пациентам получать более сильные дозы темозоломида, поскольку кроветворный клетки будут устойчивы к препарату.[30]

Высокие дозы темозоломида при глиомах высокой степени злокачественности обладают низкой токсичностью, но результаты сопоставимы со стандартными дозами.[31]

Рекомендации

  1. ^ «Темозоломид». Drugs.com. 4 мая 2020. Получено 7 мая 2020.
  2. ^ «Капсулы Темодал - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 24 октября 2019 г.. Получено 7 мая 2020.
  3. ^ а б c d е «Темодар- темозоломид в капсулах Темодар- темозоломид для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 31 января 2020 г.. Получено 7 мая 2020.
  4. ^ а б c d е ж грамм «Темодал ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 7 мая 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  5. ^ а б c «Руководство по применению темозоломида для лечения рецидивирующей злокачественной глиомы (рака мозга)» (PDF). 3 марта 2016 г.. Получено 7 мая 2020. Сложить резюме.
  6. ^ Сасмита АО, Вонг Ю.П., Линг А.П. (февраль 2018 г.). «Биомаркеры и достижения в терапии мультиформной глиобластомы». Азиатско-Тихоокеанский журнал клинической онкологии. 14 (1): 40–51. Дои:10.1111 / ajco.12756. PMID  28840962.
  7. ^ Farago AF, Yeap BY, Stanzione M, Hung YP, Heist RS, Marcoux JP и др. (Октябрь 2019 г.). «Комбинация олапариба и темозоломида при рецидиве мелкоклеточного рака легкого». Рак Discov. 9 (10): 1372–1387. Дои:10.1158 / 2159-8290.CD-19-0582. PMID  31416802.
  8. ^ а б c d Кодекс Австрии (на немецком). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. 2018. Темодал 5 мг-Харткапсельн.
  9. ^ Ситбон Ситрук Л., Сансон М., Прадес М., Лефевр Г., Шуберт Б., Пуаро С. (ноябрь 2010 г.). «Chimiothérapie à gonadotoxicité inconnue et preservation de la Ferritité: Exemple du témozolomide» [Химиотерапия при неизвестной гонадотоксичности и сохранение фертильности: пример темозоломида]. Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (На французском). 38 (11): 660–2. Дои:10.1016 / j.gyobfe.2010.09.002. PMID  21030284.
  10. ^ Хасинто Ф.В., Эстеллер М (август 2007 г.). «Гиперметилирование MGMT: предсказательный враг, предсказательный друг». Ремонт ДНК. 6 (8): 1155–60. Дои:10.1016 / j.dnarep.2007.03.013. PMID  17482895.
  11. ^ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T., Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R (март 2005). «Подавление гена MGMT и польза от темозоломида при глиобластоме» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 352 (10): 997–1003. Дои:10.1056 / NEJMoa043331. PMID  15758010.
  12. ^ Ступп Р., Хеги М.Э., Мейсон В.П., ван ден Бент М.Дж., Тэпхорн М.Дж., Янцер Р.К., Людвин С.К., Аллгейер А., Фишер Б., Белангер К., Хау П., Брандес А.А., Гийтенбек Дж., Марози С., Фехт К.Дж., Мохтари К., Wesseling P, Villa S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe D, Cairncross JG, Mirimanoff RO, Европейская организация по исследованию лечения раковых опухолей головного мозга Группы радиационной онкологии, Группа клинических испытаний Национального института рака Канады) (май 2009 г.) . «Влияние лучевой терапии с сопутствующим и адъювантным темозоломидом по сравнению с одной лучевой терапией на выживаемость при глиобластоме в рандомизированном исследовании III фазы: 5-летний анализ исследования EORTC-NCIC». Ланцет. Онкология. 10 (5): 459–66. Дои:10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7. PMID  19269895.
  13. ^ а б c Sansom C (июль 2009 г.). «Темозоломид - рождение блокбастера» (PDF). Мир химии: 48–51.
  14. ^ «Темодал: EPAR - Научное обсуждение» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. 2005-12-13.
  15. ^ Dinnendahl, V; Фрике, У, ред. (2016). Arzneistoff-Профиль (на немецком). 9 (29 изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN  978-3-7741-9846-3.
  16. ^ "Малкольм Стивен - интервью". Страница исследований рака в Великобритании. 2013-08-22. Архивировано из оригинал 14 марта 2012 г.
  17. ^ Newlands ES, Стивенс MF, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C (январь 1997 г.). «Темозоломид: обзор его открытия, химических свойств, доклинических разработок и клинических испытаний». Отзывы о лечении рака. 23 (1): 35–61. Дои:10.1016 / S0305-7372 (97) 90019-0. PMID  9189180.
  18. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Темодар (Темозоломид) NDA № 021029». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 30 марта 2001 г.. Получено 7 мая 2020.
  19. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Темодар NDA № 022277». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 ноября 2009 г.. Получено 7 мая 2020.
  20. ^ Гилберт MR (март 2006 г.). «Новые методы лечения злокачественных глиом: необходимы тщательная оценка и осторожный оптимизм». Анналы внутренней медицины. 144 (5): 371–3. Дои:10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00015. PMID  16520480.
  21. ^ Пирко П., Шенталь А.Х., Хофман Ф.М., Чен Т.К., Ли А.С. (октябрь 2007 г.). «Регулятор ответа на развернутый белок GRP78 / BiP как новая мишень для повышения химиочувствительности при злокачественных глиомах». Исследования рака. 67 (20): 9809–16. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0625. PMID  17942911.
  22. ^ Шихан Дж., Чифарелли С.П., Дассулас К., Олсон С., Рейни Дж., Хан С. (август 2010 г.). «Транс-кроцетинат натрия, повышающий выживаемость и ответ глиомы на магнитно-резонансной томографии на радиацию и темозоломид». Журнал нейрохирургии. 113 (2): 234–9. Дои:10.3171 / 2009.11.JNS091314. PMID  20001586.
  23. ^ «Исследование безопасности и эффективности транс-кроцетината натрия (TSC) с сопутствующей лучевой терапией и темозоломидом при недавно диагностированной глиобластоме (GBM)». ClinicalTrials.gov. Ноябрь 2011 г.. Получено 2016-02-01.
  24. ^ Da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, De Saldanha Da Gama Fischer J, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T. (декабрь 2013 г.). «Отдаленные результаты у пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой, получавших ингаляцию периллилового спирта». Противораковые исследования. 33 (12): 5625–31. PMID  24324108.
  25. ^ Чо Х.Й., Ван В., Джавери Н., Ли DJ, Шарма Н., Дубо Л., Шенталь А.Х., Хофман FM, Чен Т.К. (август 2014 г.). «NEO212, темозоломид, конъюгированный с периллиловым спиртом, представляет собой новый препарат для эффективного лечения широкого спектра устойчивых к темозоломиду глиом». Молекулярная терапия рака. 13 (8): 2004–17. Дои:10.1158 / 1535-7163.mct-13-0964. PMID  24994771.
  26. ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM, Schönthal AH (март 2015 г.). «Новый аналог темозоломида, NEO212, с повышенной активностью против MGMT-положительной меланомы in vitro и in vivo». Письма о раке. 358 (2): 144–51. Дои:10.1016 / j.canlet.2014.12.021. PMID  25524552.
  27. ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM, Schönthal AH (май 2014 г.). «Новый конъюгат темозоломид-периллиловый спирт проявляет превосходную активность против клеток рака молочной железы in vitro и внутричерепного тройного отрицательного роста опухоли in vivo». Молекулярная терапия рака. 13 (5): 1181–93. Дои:10.1158 / 1535-7163.mct-13-0882. PMID  24623736.
  28. ^ Ueno T, Ko SH, Grubbs E, Yoshimoto Y, Augustine C, Abdel-Wahab Z, Cheng TY, Abdel-Wahab OI, Pruitt SK, Friedman HS, Tyler DS (март 2006 г.). «Модуляция устойчивости к химиотерапии в региональной терапии: новый терапевтический подход к запущенной меланоме конечностей с использованием внутриартериального темозоломида в сочетании с системным O6-бензилгуанином». Молекулярная терапия рака. 5 (3): 732–8. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-05-0098. PMID  16546988.
  29. ^ Куинн Дж. А., Цзян С. X., Рирдон Д. А., Дежардин А., Вреденбург Дж. Дж., Рич Дж. Н., Гуруранган С., Фридман А. Х., Бигнер Д. Д., Сэмпсон Дж. Х., МакЛендон Р. Э., Херндон Д. Э., Уокер А., Фридман Х. С. (март 2009 г.). «Испытание фазы II темозоломида плюс о6-бензилгуанина у взрослых с рецидивирующей злокачественной глиомой, устойчивой к темозоломиду». Журнал клинической онкологии. 27 (8): 1262–7. Дои:10.1200 / JCO.2008.18.8417. ЧВК  2667825. PMID  19204199.
  30. ^ «Исследовательская инженерная терапия клетками костного мозга». Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона. 2011-05-23.
  31. ^ Далл'оглио С., Д'Амико А., Пиоли Ф., Габбани М., Пасини Ф., Пассарин М.Г., Талаччи А., Турацци С., Малута С. (декабрь 2008 г.). «Интенсивная доза темозоломида после одновременной химиолучевой терапии оперированных глиом высокой степени злокачественности». Журнал нейроонкологии. 90 (3): 315–9. Дои:10.1007 / s11060-008-9663-9. PMID  18688571.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка