Карфилзомиб - Carfilzomib

Карфилзомиб
Карфилзомиб structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКипролис
Другие именаPX-171-007
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa612031
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: C
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только [1]
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Связывание с белками97%[1]
МетаболизмОбширный; CYP играет второстепенную роль
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.219.957 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC40ЧАС57N5О7
Молярная масса719.924 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Карфилзомиб, продается под торговой маркой Кипролис, является противораковые препараты действуя как избирательный ингибитор протеасомы. Химически это тетрапептид эпоксикетон и аналог из эпоксомицин.[2] Он был разработан Onyx Pharmaceuticals.

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило его 20 июля 2012 года для использования у людей с множественная миелома которые прошли как минимум два предыдущих курса лечения, включая лечение бортезомиб и иммуномодулирующая терапия (например, леналидомид ) и продемонстрировали прогрессирование заболевания в течение 60 дней после завершения последней терапии. Первоначальное одобрение было основано на количестве откликов.[3]Данные, демонстрирующие преимущество общей выживаемости (OS), были позже продемонстрированы в исследовании ENDEAVOR и одобрены FDA.[4]

Аббревиатура CFZ обычно используется для обозначения карфилзомиба, но сокращение названий лекарств не является лучшая практика в медицине.[нужна цитата ]

История

Карфилзомиб получают из эпоксомицин, натуральный продукт, который показала лаборатория Крейг Крюс в Йельский университет ингибировать протеасомы.[5] Лаборатория Крюса впоследствии изобрела более конкретное производное эпоксомицина под названием YU101,[6] который был лицензирован Proteolix, Inc. Ученые из Proteolix изобрели новое, отличное от других соединение, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства для людей, известное как карфилзомиб. Протеоликс улучшил карфилзомиб до нескольких фаз I и II клинические испытания, в том числе ключевой фаза 2 клинических испытаний предназначен для поиска ускоренное утверждение.[7] Клинические испытания карфилзомиба продолжаются Onyx Pharmaceuticals, которая приобрела Proteolix в 2009 году.[7]

В январе 2011 года FDA предоставило карфилзомиб. ускоренный статус, что позволило компании Onyx начать непрерывную подачу заявки на новый препарат карфилзомиб.[8] В декабре 2011 года FDA предоставило ему статус стандартного обзора Onyx,[9][10] для подачи заявки на новое лекарство на основе исследования 003-A1, открытого исследования фазы IIb с участием одной группы. В исследовании участвовали 266 пациентов с рецидивирующими и рефрактерными множественными заболеваниями, которые ранее получали лечение. миелома которые ранее получали как минимум два курса лечения, включая бортезомиб и талидомид, или леналидомид.[11] Это стоит примерно 10 000 долларов за 28-дневный цикл.[12]

Механизм

Карфилзомиб ковалентно [13] необратимо связывает и подавляет химотрипсин -подобная деятельность 20S протеасома, фермент, разрушающий нежелательные клеточные белки. Карфилзомиб минимально взаимодействует с непротеасомными мишенями, что улучшает профили безопасности по сравнению с бортезомибом.[13] Ингибирование протеолиза, опосредованного протеасомами, приводит к накоплению полиубиквитинированных белков, что может вызвать остановку клеточного цикла. апоптоз и подавление роста опухоли.[2]

Клинические испытания и побочные эффекты

Завершенный

Одноранговое исследование фазы II (003-A1) карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой показало, что монотерапия карфилзомибом продемонстрировала клиническую эффективность 36% у 266 обследованных пациентов, а общий ответ составил 22,9. % и средняя продолжительность ответа 7,8 месяцев. Одобрение карфилзомиба FDA было основано на результатах исследования 003-A1.[1]

В исследовании фазы II (004) карфилзомиб имел общую частоту ответа 53% среди пациентов с рецидивирующей и / или резистентной множественной миеломой, которые ранее не получали бортезомиб. Это исследование также включало когорту пациентов, получавших бортезомиб. Результаты сообщались отдельно.[14] Это исследование также показало, что длительное лечение карфилзомибом было переносимым: примерно 22% пациентов продолжали лечение дольше одного года. Исследование 004 было меньшим по размеру исследованием, первоначально разработанным для изучения влияния лечения карфилзомибом по сравнению с лечением бортезомибом у пациентов с менее интенсивным предварительным лечением (1-3 предыдущих режима).[15]

Исследование фазы II (005), в котором оценивали безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность карфилзомиба у пациентов с множественной миеломой и различной степенью почечной недостаточности, где почти 50% пациентов были невосприимчивы к бортезомибу и леналидомиду, продемонстрировали, что фармакокинетика и безопасность не зависели от степени исходной почечной недостаточности. Карфилзомиб переносился и демонстрировал эффективность.[16]

В другом исследовании фазы II (006) с участием пациентов с рецидивирующей и / или рефрактерной множественной миеломой карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном продемонстрировал общий ответ 69%.[17]

Исследование фазы II (007) множественной миеломы и солидных опухолей показало многообещающие результаты.[18][19]

В исследованиях фазы II карфилзомиба наиболее частыми побочными эффектами 3-й и более высокой степени тяжести была гематологическая токсичность. [20] с тромбоцитопения, анемия, лимфопения, нейтропения, пневмония, утомляемость и гипонатриемия.[21]

В предварительном исследовании фазы I / II комбинация карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона в низких дозах была высокоактивной и хорошо переносимой, что позволяло использовать полные дозы в течение длительного времени у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой с ограниченной потребностью в дозе. модификация. Ответы были быстрыми и со временем улучшились, достигнув 100% очень хорошего частичного ответа.[22]

Кроме того, желудочно-кишечные расстройства, включая диарею и тошноту, не являются гематологической группой побочных эффектов, обычно наблюдаемых при применении ингибиторов протеасом.[20] Кроме того, сердечно-сосудистая токсичность может быть результатом лечения карфилзомибом из-за воздействия на протеасомы в миокарде.[20] Таким образом, оценка пациента и оценка риска до начала терапии карфилзомибом имеют решающее значение.[23]

ASPIRE испытание

Подтверждающее клиническое исследование фазы III, известное как исследование ASPIRE, сравнивает карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой.[24]Его результаты были представлены на Американское общество гематологии совещание в декабре 2014 г. Они указали, что значительно больше пациентов ответили на схему из трех препаратов, чем на схему из двух препаратов.[25][26] Промежуточные результаты исследования ASPIRE были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии.[27]

Рекомендации

  1. ^ а б c «Кипролис-карфилзомиб инъекционный, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 26 августа 2020 г.. Получено 13 ноября 2020.
  2. ^ а б "Словарь лекарств NCI". Национальный институт рака. Получено 13 ноября 2020.
  3. ^ «FDA одобряет Кипролис для некоторых пациентов с множественной миеломой». FDA. 2012-07-20. Получено 2013-07-23.[мертвая ссылка ]
  4. ^ FDA одобрило обновление лейбла карфилзомиба при миеломе | OncLive | [1],
  5. ^ Менг Л., Мохан Р., Квок Б.Х., Элофссон М., Син Н., Экипаж К.М. (август 1999 г.). «Эпоксомицин, мощный и селективный ингибитор протеасом, проявляет противовоспалительную активность in vivo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (18): 10403–8. Bibcode:1999ПНАС ... 9610403М. Дои:10.1073 / пнас.96.18.10403. ЧВК  17900. PMID  10468620.
  6. ^ Мён Дж, Ким К.Б., Линдстен К., Дантума Н.П., Crews CM (февраль 2001 г.). «Отсутствие аллостерии активного сайта протеасомы, выявленное субъединично-специфическими ингибиторами». Молекулярная клетка. 7 (2): 411–20. Дои:10.1016 / S1097-2765 (01) 00188-5. PMID  11239469.
  7. ^ а б «Карфилзомиб: от открытия к лекарству». Новости химии и техники. 2012-08-27. Получено 2013-07-30.
  8. ^ «Лекарство от множественной миеломы оникса получило ускоренный статус FDA». Сан-Франциско Бизнес Таймс. 2011-01-31. Получено 2011-09-01.
  9. ^ «Последние новости от Beacon - Карфилзомиб станет стандартным, а не приоритетным, обзор FDA». Миеломный маяк. Получено 2012-02-27.
  10. ^ «Ускоренный процесс, ускоренное одобрение и приоритетный обзор; ускорение доступности новых лекарств для пациентов с серьезными заболеваниями». FDA. Получено 2012-02-27.[мертвая ссылка ]
  11. ^ "PX-171-003-A1, открытое, одноранговое, фаза (Ph) II исследования карфилзомиба (CFZ) у пациентов (пациентов) с рецидивной и рефрактерной множественной миеломой (R / R MM): Долгосрочное последующий и подгрупповой анализ ». ASCO 2011; Abstract 8027. 2011. Архивировано с оригинал на 2012-03-23. Получено 2011-09-01.
  12. ^ «FDA одобряет Кипролис (карфилзомиб) для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы». Маяк миеломы. Получено 2012-07-20.
  13. ^ а б Пак Джей, Пак Джей, Джун И, О Й, Рю Джи, Чон Й.С. и др. (Май 2019). «Расширение терапевтического применения карфилзомиба для лечения рака молочной железы с помощью новой композиции с нанокристаллами, покрытой альбумином». Журнал контролируемого выпуска. 302: 148–159. Дои:10.1016 / j.jconrel.2019.04.006. ЧВК  6638563. PMID  30954620.
  14. ^ Видж Р., Сигел Д.С., Джаганнатх С., Якубовяк А.Дж., Стюарт А.К., МакДонах К. и др. (Сентябрь 2012 г.). «Открытое, одноэтапное исследование фазы 2 монотерапии карфилзомибом у пациентов с рецидивирующей и / или резистентной множественной миеломой, которые ранее получали бортезомиб». Британский журнал гематологии. 158 (6): 739–48. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2012.09232.x. ЧВК  5818209. PMID  22845873.
  15. ^ Видж Р., Ван М., Кауфман Дж. Л., Лониал С., Якубовяк А. Дж., Стюарт А. К. и др. (Июнь 2012 г.). «Открытое, одноэтапное исследование фазы 2 (PX-171-004) монотерапии карфилзомибом у пациентов с рецидивом и / или рефрактерной множественной миеломой, ранее не получавших бортезомиб». Кровь. 119 (24): 5661–70. Дои:10.1182 / blood-2012-03-414359. ЧВК  4123327. PMID  22555973.
  16. ^ Бадрос А.З., Видж Р., Мартин Т., Зондер Дж. А., Кункель Л., Ван З. и др. (Август 2013). «Карфилзомиб у пациентов с множественной миеломой с почечной недостаточностью: фармакокинетика и безопасность». Лейкемия. 27 (8): 1707–14. Дои:10.1038 / leu.2013.29. ЧВК  3740399. PMID  23364621.
  17. ^ «18-й Конгресс Европейской гематологической ассоциации (EHA). 13-16 июня 2013 г.». Миеломный маяк. 2013. Получено 2013-07-13.
  18. ^ «Николетта Лендваль, доктор медицинских наук и др. Исследование фазы II инфузионного карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой». Представлено на: 54-м ежегодном собрании и выставке ASH: декабрь 2012 г.. Получено 2013-07-23.
  19. ^ «Результаты фазы II исследования PX-171-007: исследование фазы Ib / II карфилзомиба (CFZ), селективного ингибитора протеасом, у пациентов с выбранными метастатическими солидными опухолями на поздней стадии» - ASCO 2009; Аннотация 3515.
  20. ^ а б c Герреро-Гарсия Т.А., Гандольфи С., Лаубах Дж. П., Хидешима Т., Чаухан Д., Мициадес С. и др. (Декабрь 2018 г.). «Сила ингибирования протеасом при множественной миеломе». Экспертный обзор протеомики. 15 (12): 1033–1052. Дои:10.1080/14789450.2018.1543595. PMID  30427223. S2CID  53303519.
  21. ^ Сигель Д.С., Мартин Т., Ван М. и др. (2011-03-09). "Результаты открытого однорангового исследования карфилзомиба PX-171-003-A1 фазы 2 у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Представлены на 52-й ежегодной встрече и выставке ASH; 4-7 декабря 2010 г. ; Орландо, Флорида ". OncLive.com. Получено 2011-09-01.
  22. ^ «Окончательные результаты исследования первой фазы 1/2 карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона в низких дозах (CRd) при множественной миеломе (MM)». ASH 20111; Абстракция 631. Получено 2012-02-27.
  23. ^ Efentakis P, Kremastiotis G, Varela A, Nikolaou PE, Papanagnou ED, Davos CH, et al. (Февраль 2019). «Молекулярные механизмы кардиотоксичности, вызванной карфилзомибом, у мышей и новая кардиозащитная роль метформина». Кровь. 133 (7): 710–723. Дои:10.1182 / кровь-2018-06-858415. PMID  30482794.
  24. ^ «Исследование фазы 3, сравнивающее карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон (CRd) с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) у субъектов с рецидивом множественной миеломы». ClinicalTrials.gov. 2011-08-04. Получено 2011-09-01.
  25. ^ Беркрот, Билл (6 декабря 2014 г.). «Добавление препарата Amgen увеличивает эффективность при рецидиве миеломы: исследование». Рейтер. Получено 6 декабря 2014.
  26. ^ «Доктор Стюарт обсуждает эффективность карфилзомиба в испытании ASPIRE». onclive. 6 декабря 2014 г.
  27. ^ Стюарт А.К., Райкумар С.В., Димопулос М.А., Массзи Т., Шпичка И., Ориол А. и др. (Январь 2015 г.). «Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон при рецидиве множественной миеломы». Медицинский журнал Новой Англии. 372 (2): 142–52. Дои:10.1056 / NEJMoa1411321. PMID  25482145.

внешняя ссылка

  • «Карфилзомиб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.