Керамид - Ceramide

Керамид. R представляет собой алкильную часть жирной кислоты.
Общие структуры сфинголипиды

Керамиды семья восковой липид молекулы. Керамид состоит из сфингозин и жирная кислота. Церамиды обнаруживаются в высоких концентрациях в клеточная мембрана из эукариотический клетки, поскольку они являются составными липидами, составляющими сфингомиелин, один из основных липидов в липидный бислой.[1] Вопреки предыдущим предположениям, керамиды и другие сфинголипиды обнаруженные в клеточной мембране являются чисто поддерживающими структурными элементами, церамид может участвовать во множестве клеточных сигнализация: примеры включают регулирующие дифференциация, распространение, и запрограммированная гибель клеток (PCD) из клетки.

Слово керамид происходит от латинского Cera (воск ) и амид. Керамид входит в состав верникс казеоза, восковое или сыроподобное белое вещество, обнаруженное на коже новорожденных.

Пути синтеза церамидов

Есть три основных пути образования керамидов. Во-первых, путь сфингомиелиназы использует фермент для расщепления сфингомиелина в клеточной мембране и высвобождения церамида. Во-вторых, de novo путь создает церамид из менее сложных молекул. В-третьих, в пути «спасения» сфинголипиды, которые распадаются на сфингозин повторно используются реацилирование с образованием керамида.

Гидролиз сфингомиелина

Гидролиз из сфингомиелин катализируется ферментом сфингомиелиназа. Поскольку сфингомиелин является одним из четырех распространенных фосфолипиды найдено в плазматическая мембрана клеток, последствия этого метода генерации церамида заключаются в том, что клеточная мембрана является мишенью внеклеточных сигналов, ведущих к запрограммированной гибели клеток. Было проведено исследование, показывающее, что при ионизации радиация причины апоптоз в некоторых клетках облучение приводит к активации сфингомиелиназы в клеточной мембране и, в конечном итоге, к образованию церамидов.[2]

De novo

Синтез керамида de novo начинается с конденсации пальмитат и серин с образованием 3-кето-дигидросфингозина. Эта реакция катализируется ферментом серинпальмитоилтрансфераза и является лимитирующим этапом пути. В свою очередь, 3-кето-дигидросфингозин восстанавливается до дигидросфингозин, за которым следует ацилирование ферментной (дигидро) церамидсинтазой с образованием дигидроцерамид. Конечная реакция получения церамида катализируется дигидроцерамид десатураза. Синтез церамида de novo происходит в эндоплазматический ретикулум. Затем церамид транспортируется в аппарат Гольджи с помощью везикулярного транспорта или белка-переносчика церамидов CERT. Попав в аппарат Гольджи, церамид может далее метаболизироваться до других сфинголипиды, Такие как сфингомиелин и комплекс гликосфинголипиды.[3]

Путь спасения

Конститутивная деградация сфинголипидов и гликосфинголипидов происходит в кислых субклеточных компартментах, поздних эндосомах и лизосомы, с конечной целью производства сфингозина. В случае гликосфинголипидов экзогидролазы, действующие при оптимальных кислых значениях pH, вызывают ступенчатое высвобождение моносахаридных единиц с конца олигосахаридных цепей, оставляя только сфингозиновую часть молекулы, которая затем может способствовать образованию церамидов. Церамид может быть дополнительно гидролизован кислой церамидазой с образованием сфингозина и свободной жирной кислоты, которые, в отличие от церамида, способны покидать лизосому. Высвобожденные из лизосомы длинноцепочечные сфингоидные основания могут затем повторно войти в пути синтеза церамида и / или сфингозин-1-фосфат. Путь спасения повторно использует длинноцепочечные сфингоидные основания для образования церамида под действием церамидсинтазы. Таким образом, керамидсинтаза члены семьи, вероятно, улавливают свободный сфингозин, высвобожденный из лизосомы, на поверхности эндоплазматический ретикулум или в мембранах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. По оценкам, спасательный путь вносит от 50% до 90% биосинтеза сфинголипидов.[4]

Физиологические роли

Как биоактивный липид церамид участвует во множестве физиологических функций, включая апоптоз, остановка роста клеток, дифференциация, клетка старение, миграция и адгезия клеток.[3] Роль церамида и его последующих метаболитов также была предложена в ряде патологических состояний, включая рак, нейродегенерация, сахарный диабет, микробный патогенез, ожирение, и воспаление.[5][6]

Керамиды стимулируют скелетные мышцы резистентность к инсулину при синтезе в результате насыщенный жир активация TLR4 рецепторы.[7] Ненасыщенные жиры не имеет такого эффекта.[7] Церамиды вызывают резистентность к инсулину во многих тканях путем ингибирования Сигнализация Akt / PKB.[8] Агрегирование Холестерин ЛПНП керамидом вызывает задержку ЛПНП в стенках артерий, что приводит к атеросклероз.[9] Керамиды вызывают эндотелиальная дисфункция путем активации протеинфосфатаза 2 (PP2A).[10] В митохондриях церамид подавляет электронная транспортная цепь и побуждает производство активные формы кислорода.[11]

Апоптоз

Одна из наиболее изученных ролей церамида связана с его функцией проапоптотической молекулы. Апоптоз, или Тип I запрограммированная гибель клеток, необходим для поддержания нормального клеточного гомеостаза и является важной физиологической реакцией на многие формы клеточного стресса. Накопление церамидов было обнаружено после обработки клеток рядом агентов апоптоза, включая ионизирующее излучение,[2][12] УФ свет,[13] TNF-альфа,[14] и химиотерапевтические агенты. Это предполагает роль церамида в биологических реакциях всех этих агентов. Из-за того, что церамид вызывает апоптоз в раковых клетках, его называют «липидом-супрессором опухоли». В нескольких исследованиях была предпринята попытка дополнительно определить конкретную роль церамида в событиях гибели клеток, и некоторые данные свидетельствуют о том, что церамид функционирует выше митохондрии в индукции апоптоза. Однако из-за противоречивого и изменчивого характера исследований роли церамида в апоптозе механизм, с помощью которого этот липид регулирует апоптоз, остается неясным.[15]

Кожа

Керамид - главный компонент роговой слой из эпидермис слой кожи человека.[16][17] Вместе с холестерин и насыщенных жирных кислот, керамид создает водонепроницаемый, защитный орган, предотвращающий чрезмерную потерю воды из-за испарения, а также барьер против проникновения микроорганизмов.[17] в гиперпластический беспорядок псориаз барьер водопроницаемости нарушен.[18] Керамид VI является наиболее распространенным керамидом кожи, наряду с церамидом II, и использовался для моделирования организации липидной сети рогового слоя.[19][20]

В роговой слой состоит из 50% керамидов, 25% холестерина и 15% свободного жирные кислоты.[18] Ключевые компоненты внеклеточные липидные ламели рогового слоя представляют собой керамиды со сверхдлинной цепью (C28-C36).[21] С старение наблюдается снижение содержания церамида и холестерина в роговом слое человека.[22] Клиническое испытание с использованием экстракта пшеницы, богатого церамидами, показало повышенное увлажнение кожи у тех, кто принимал экстракт, а не плацебо.[23]

Гормональный

Ингибирование синтеза церамидов с помощью мириоцин у тучных мышей может привести как к улучшению лептин сигнализация и уменьшилась резистентность к инсулину уменьшая SOCS-3 выражение.[24] Повышенный уровень церамида может вызвать инсулинорезистентность, подавляя способность инсулина активироватьпуть передачи сигнала инсулина и / или через активациюJNK.[25]

Известно, что вещества вызывают образование церамидов

Механизм передачи сигналов церамидами

В настоящее время неясно, каким образом церамид действует как сигнальная молекула.

Одна из гипотез заключается в том, что церамид образуется в плазматическая мембрана усиливает жесткость мембраны и стабилизирует меньшие липидные платформы, известные как липидные рафты, что позволяет им служить платформами для сигнальных молекул. Более того, поскольку рафты на одном листке мембраны могут вызывать локальные изменения в другом листке бислоя, они потенциально могут служить связующим звеном между сигналами извне клетки и сигналами, которые будут генерироваться внутри клетки.

Также было показано, что церамид образует организованные большие каналы, пересекающие внешнюю мембрану митохондрий. Это приводит к выходу белков из межмембранного пространства.[29][30][31]

Использует

Керамиды могут быть найдены в составе некоторых кожных препаратов для местного применения, используемых в качестве дополнения к лечению кожных заболеваний, таких как экзема.[32] Они также используются в косметических продуктах, таких как мыло, шампуни, кремы для кожи и солнцезащитные кремы.[33] Кроме того, церамиды исследуются как потенциальные терапевтические средства при раке.[34]

Керамид в бактериях

Керамид редко встречается в бактериях.[35] Бактерии семейства Sphingomonadaceae однако содержать его.

Рекомендации

  1. ^ Дэвис, Дина; Каннан, Мутукумар; Ваттенберг, Бинкс (01.12.2018). «Белки Orm / ORMDL: стражи ворот и главные регуляторы». Достижения в биологической регуляции. Передача сигналов сфинголипидов при хронических заболеваниях. 70: 3–18. Дои:10.1016 / j.jbior.2018.08.002. ISSN  2212-4926. ЧВК  6251742. PMID  30193828.
  2. ^ а б c Haimovitz-Friedman A, Kan CC, Ehleiter D, et al. (1994). «Ионизирующее излучение действует на клеточные мембраны, вырабатывая церамид и инициируя апоптоз». J. Exp. Med. 180 (2): 525–35. Дои:10.1084 / jem.180.2.525. ЧВК  2191598. PMID  8046331.
  3. ^ а б Hannun, Y.A .; Обейд, Л.М. (2008). «Принципы передачи сигналов биоактивными липидами: уроки сфинголипидов». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 9 (2): 139–150. Дои:10.1038 / nrm2329. PMID  18216770.
  4. ^ Китатани К., Идковяк-Балдис Дж., Ханнун Ю.А. (2008). «Путь спасения сфинголипидов в метаболизме церамидов и передаче сигналов». Сотовая сигнализация. 20 (6): 1010–1018. Дои:10.1016 / j.cellsig.2007.12.006. ЧВК  2422835. PMID  18191382.
  5. ^ Zeidan, Y.H .; Ханнун, Ю.А. (2007). «Трансляционные аспекты метаболизма сфинголипидов». Тенденции Мол. Med. 13 (8): 327–336. Дои:10.1016 / j.molmed.2007.06.002. PMID  17588815.
  6. ^ Ву Д., Рен З, Пэй М., Го В., Цуй Х, Меррилл А. Х., Мейдани С. Н. (2007). «Старение усиливает экспрессию медиаторов воспаления в жировой ткани мышей». Журнал иммунологии. 179 (7): 4829–39. Дои:10.4049 / jimmunol.179.7.4829. PMID  17878382.
  7. ^ а б Холланд В.Л., Бикман Б.Т., Ван Л.П., Югуанг Г., Сарджент К.М., Булчанд С., Ноттс Т.А., Шуй Дж., Клегг Д.Д., Венк М.Р., Паглиассотти М.Дж., Шерер П.Е., Саммерс С.А. (2011). «Липид-индуцированная инсулинорезистентность, опосредованная провоспалительным рецептором TLR4, требует индуцированного насыщенными жирными кислотами биосинтеза церамидов у мышей». Журнал клинических исследований. 121 (5): 1858–1870. Дои:10.1172 / JCI43378. ЧВК  3083776. PMID  21490391.
  8. ^ Чавес Дж. А., Сиддик М. М., Ван С. Т., Чинг Дж., Шайман Дж. А., Саммерс С.А. (2014). «Церамиды и глюкозилцерамиды являются независимыми антагонистами передачи сигналов инсулина». Клетка. 289 (2): 723–734. Дои:10.1074 / jbc.M113.522847. ЧВК  3887200. PMID  24214972.
  9. ^ Ли З, Бастерр MJ, Хайлемариам Т.К., Ходжати М.Р., Лу С., Лю Дж., Лю Р., Чжоу Х., Цзян XC (2005). «Влияние диетических сфинголипидов на метаболизм сфингомиелина плазмы и атеросклероз». Biochimica et Biophysica Acta. 1735 (2): 130–134. Дои:10.1016 / j.bbalip.2005.05.004. PMID  15967715.
  10. ^ Мехра В.К., Джексон Э., Чжан XM, Цзян XC, Добруцки Л.В., Ю Дж., Бернатчез П., Синусас А.Дж., Шульман Г.И., Сесса В.К., Яровинский Т.О., Бендер-мл. (2014). «Активированная церамидами фосфатаза опосредует индуцированную жирными кислотами устойчивость эндотелия к VEGF и нарушение ангиогенеза». Американский журнал патологии. 184 (5): 1562–1576. Дои:10.1016 / j.ajpath.2014.01.009. ЧВК  4005977. PMID  24606881.
  11. ^ Когот-Левин А, Саада А (2014). «Керамид и дыхательная цепь митохондрий». Биохимия. 100: 88–94. Дои:10.1016 / j.biochi.2013.07.027. PMID  23933096.
  12. ^ Дбаибо Г.С., Пушкарева М.Ю., Рашид Р.А., Альтер Н., Смит М.Дж., Обейд Л.М., Ханнун Ю.А. (1998). «p53-зависимый ответ церамидов на генотоксический стресс». J. Clin. Вкладывать деньги. 102 (2): 329–339. Дои:10.1172 / JCI1180. ЧВК  508891. PMID  9664074.
  13. ^ Ротоло Дж. А., Чжан Дж., Донепуди М., Ли Х., Фукс З., Колесник Р. (2005). «Зависящая от каспаз и независимая активация передачи сигналов кислой сфингомиелиназы». J. Biol. Chem. 280 (28): 26425–34. Дои:10.1074 / jbc.M414569200. PMID  15849201.
  14. ^ Дбайбо Г.С., Эль-Ассаад В., Крикориан А., Лю Б., Диаб К., Идрисс Н.З., Эль-Саббан М., Дрисколл Т.А., Перри Д.К., Ханнун Ю.А. (2001). «Производство церамидов двумя разными путями в гибели клеток, индуцированной фактором некроза опухоли альфа». Письма FEBS. 503 (1): 7–12. Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 02625-4. PMID  11513845.
  15. ^ Таха Т.А., Маллен Т.Д., Обейд Л.М. (2006). «Дом разделен: церамид, сфингозин и сфингозин-1-фосфат в запрограммированной гибели клеток». Биохим. Биофиз. Acta. 1758 (12): 2027–36. Дои:10.1016 / j.bbamem.2006.10.018. ЧВК  1766198. PMID  17161984.
  16. ^ Хилл Дж. Р., Вертц П. В. (2009). «Структуры керамидов из рогового слоя неба свиней». Липиды. 44 (3): 291–295. Дои:10.1007 / s11745-009-3283-9. PMID  19184160.
  17. ^ а б Гаридель П., Фёльтинг Б., Шаллер И., Керт А. (2010). «Микроструктура липидного барьера рогового слоя: спектроскопические исследования в средней инфракрасной области модельных систем гидратированного церамида: пальмитиновой кислоты: холестерина». Биофизическая химия. 150 (1–3): 144–156. Дои:10.1016 / j.bpc.2010.03.008. PMID  20457485.
  18. ^ а б Фейнгольд К.Р. (2007). «Серия тематических обзоров: липиды кожи. Роль эпидермальных липидов в гомеостазе кожного барьера проницаемости». Журнал липидных исследований. 48 (12): 2531–2546. Дои:10.1194 / мл. R700013-JLR200. PMID  17872588.
  19. ^ Musazzi, Umberto M .; Матера, Карло; Далланоче, Клелия; Vacondio, Federica; Де Амичи, Марко; Вистоли, Джулио; Чилурцо, Франческо; Мингетти, Паола (2015). «О выборе опиоида для местного обезболивания кожи: взаимосвязь структура-проницаемость кожи». Международный журнал фармацевтики. 489 (1–2): 177–185. Дои:10.1016 / j.ijpharm.2015.04.071. ISSN  0378-5173. PMID  25934430.
  20. ^ Wertz, Philip W .; ван ден Берг, Бенедикт (1998). «Физические, химические и функциональные свойства липидов кожи и других биологических барьеров». Химия и физика липидов. 91 (2): 85–96. Дои:10.1016 / S0009-3084 (97) 00108-4. ISSN  0009-3084. PMID  9569614.
  21. ^ Jennemann R, Rabionet M, Gorgas K, Epstein S, Dalpke A, Rothermel U, Bayerle A, van der Hoeven F, Imgrund S, Kirsch J, Nickel W, Willecke K, Riezman H, Gröne HJ, Sandhoff R (2012). «Потеря церамидсинтазы 3 приводит к летальному разрушению кожного барьера» (PDF). Молекулярная генетика человека. 21 (3): 586–608. Дои:10.1093 / hmg / ddr494. PMID  22038835.
  22. ^ Попа И., Абдул-Малак Н., Портукалян Дж. (2010). «Слабая скорость биосинтеза сфинголипидов, показанная базальными кератиноцитами, выделенными от старых доноров по сравнению с молодыми, полностью восстанавливается после обработки пептидами гидролизата картофеля». Международный журнал косметической науки. 32 (3): 225–232. Дои:10.1111 / j.1468-2494.2009.00571.x. PMID  20384897.
  23. ^ Гийо С., Габри С., Жанно С., Гайяр Э, Ламур I, Бойник С. (2011). «Увлажняющий эффект пищевой добавки с экстрактом пшеницы на кожу женщин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» (PDF). Международный журнал косметической науки. 33 (2): 138–143. Дои:10.1111 / j.1468-2494.2010.00600.x. PMID  20646083. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-01-16. Получено 2017-06-07.
  24. ^ Ян Дж., Бадеанлоу Л., Белявски Дж., Робертс А. Дж., Ханнун Ю. А., Самад Ф (2009). «Центральная роль биосинтеза церамидов в регуляции массы тела, энергетическом обмене и метаболическом синдроме». Американский журнал физиологии. 297 (1): E211 – E224. Дои:10.1152 / ajpendo.91014.2008. ЧВК  2711669. PMID  19435851.
  25. ^ Феббрайо, Марк (2014). «Роль интерлейкинов в ожирении: последствия для нарушения обмена веществ». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 25 (6): 312–319. Дои:10.1016 / j.tem.2014.02.004. PMID  24698032.
  26. ^ а б c d Висмут Дж, Линь П., Яо Кью, Чен С. (2008). «Керамид: распространенный путь развития атеросклероза?». Атеросклероз. 196 (2): 497–504. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2007.09.018. ЧВК  2924671. PMID  17963772.
  27. ^ Халлахан Д.Е. (1996). «Радиационно-опосредованная экспрессия генов в патогенезе клинической лучевой реакции». Сем. Radiat. Онкол. 6 (4): 250–267. Дои:10.1016 / S1053-4296 (96) 80021-X. PMID  10717183.
  28. ^ Веласко, G; Гальве-Роперх, I; Санчес, К; Blázquez, C; Аро, А; Гусман, М. (2005). «Каннабиноиды и церамид: два липида, действующих рука об руку». Науки о жизни. 77 (14): 1723–31. Дои:10.1016 / j.lfs.2005.05.015. PMID  15958274.
  29. ^ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M (2002). «Керамидные каналы увеличивают проницаемость внешней митохондриальной мембраны для мелких белков». J. Biol. Chem. 277 (30): 26796–803. Дои:10.1074 / jbc.M200754200. ЧВК  2246046. PMID  12006562.
  30. ^ Стибан Дж., Фистер Д., Коломбини М. (2006). «Дигидроцерамид препятствует образованию церамидных каналов: влияние на апоптоз». Апоптоз. 11 (5): 773–80. Дои:10.1007 / s10495-006-5882-8. PMID  16532372.
  31. ^ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M (2006). «Церамид образует каналы во внешних мембранах митохондрий в физиологически значимых концентрациях». Митохондрия. 6 (3): 118–25. Дои:10.1016 / j.mito.2006.03.002. ЧВК  2246045. PMID  16713754.
  32. ^ «Керамиды - липиды кожи, которые сохраняют кожу увлажненной». Получено 29 января 2015.
  33. ^ «Оценка безопасности керамидов, используемых в косметике» (PDF). Обзор косметических ингредиентов. 16 мая 2014 года. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  34. ^ Хуанг, WC; Чен, CL; Лин, Ю.С.; Лин, CF (2011). «Апоптотический сфинголипид церамид в терапии рака». Журнал липидов. 2011 (2011): 565316. Дои:10.1155/2011/565316. ЧВК  3066853. PMID  21490804.
  35. ^ Минамино, Мики; Сакагути, Икуё; Нака, Такаши; Икеда, Норикадзу; Като, Йошико; Томиясу, Икуко; Яно, Икуя; Кобаяши, Кадзуо (2003). «Бактериальные церамиды и сфингофосфолипиды вызывают апоптоз лейкемических клеток человека». Микробиология. 149 (8): 2071–2081. Дои:10.1099 / мик. 0.25922-0. PMID  12904547.

внешняя ссылка