Путь передачи сигнала инсулина - Insulin signal transduction pathway

В путь трансдукции инсулина это биохимический путь, по которому инсулин увеличивает потребление глюкоза в жировые и мышечные клетки и уменьшает синтез глюкозы в печени и, следовательно, участвует в поддержании гомеостаз глюкозы. На этот путь также влияют состояния питания и голодания, уровни стресса и множество других гормонов.[1]

Когда углеводы потребляются, перевариваются и всасываются, поджелудочная железа ощущает последующий рост концентрации глюкозы в крови и высвобождает ее. инсулин для стимулирования поглощения глюкозы из кровотока. Когда инсулин связывается с рецептор инсулина, это приводит к каскаду клеточных процессов, которые способствуют использованию или, в некоторых случаях, хранению глюкозы в клетке. Эффекты инсулина различаются в зависимости от вовлеченной ткани, например, инсулин играет наиболее важную роль в поглощении глюкозы мышечной и жировой тканью.[2]

Этот путь передачи сигнала инсулина состоит из триггерных механизмов (например, аутофосфорилирование механизмы), которые служат сигналами по всей клетке. В организме также есть противодействующий механизм, останавливающий секрецию инсулина сверх определенного предела. А именно, этими контррегулирующими механизмами являются глюкагон и адреналин. Процесс регуляции уровня глюкозы в крови (также известный как гомеостаз глюкозы) также проявляет колебательное поведение.

На патологической основе эта тема имеет решающее значение для понимания некоторых нарушений в организме, таких как: сахарный диабет, гипергликемия и гипогликемия.

Путь трансдукции

Функционирование пути передачи сигнала основано на внеклеточной передаче сигналов, которая, в свою очередь, создает ответ, который вызывает другие последующие ответы, тем самым создавая цепную реакцию или каскад. Во время передачи сигналов клетка использует каждый ответ для достижения некоторой цели на этом пути. Механизм секреции инсулина - типичный пример преобразование сигнала механизм пути.

Инсулин производится поджелудочная железа в регионе под названием Островки Лангерганса. На островках Лангерганса есть бета-клетки, которые отвечают за производство и хранение инсулина. Инсулин секретируется как ответный механизм для противодействия увеличению избыточного количества глюкоза в крови.

Глюкоза в организме увеличивается после употребления пищи. Это в первую очередь связано с потреблением углеводов, но в гораздо меньшей степени с потреблением белка ([1] )([2] ). В зависимости от типа ткани глюкоза попадает в клетку посредством облегченной диффузии или активного транспорта. В мышечной и жировой ткани глюкоза попадает через рецепторы GLUT 4 посредством облегченной диффузии ([3] ). В мозг, сетчатку, почки, эритроциты, плаценту и многие другие органы глюкоза поступает с использованием GLUT 1 и GLUT 3. В бета-клетках поджелудочной железы и в клетках печени глюкоза поступает через рецепторы GLUT 2. [3] (процесс описан ниже).

Биосинтез и транскрипция инсулина

Биосинтез инсулина регулируется транскрипционным и трансляционным уровнями. Β-клетки способствуют транскрипции своих белков в ответ на питательные вещества. Воздействие глюкозы на островки Лангерганса крысы в ​​течение 1 часа способно значительно повысить внутриклеточные уровни проинсулина. Было отмечено, что мРНК проинсулина оставалась стабильной. Это говорит о том, что острая реакция синтеза инсулина на глюкозу не зависит от синтеза мРНК в первые 45 минут, потому что блокирование транскрипции замедляет накопление инсулина в течение этого времени.[4] PTBP, также называемые белками, связывающими полипиримидиновый тракт, представляют собой белки, которые регулируют трансляцию мРНК. Они увеличивают жизнеспособность мРНК и провоцируют инициацию трансляции. PTBP1 обеспечивает активацию гена инсулина и мРНК белка гранул инсулина глюкозой.[4]

Ниже объясняются два аспекта процесса пути трансдукции: секреция инсулина и действие инсулина на клетку.

Секреция инсулина процесс (рисунок 1.1.1)

Секреция инсулина

Глюкоза, которая попадает в кровоток после приема пищи, также попадает в бета-клетки островков Лангерганса в поджелудочной железе. Глюкоза диффундирует в бета-клетках при помощи GLUT-2 везикул. Внутри бета-клетки происходит следующий процесс:

Глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат (G6P) через глюкокиназу, а G6P впоследствии окисляется с образованием АТФ. Этот процесс подавляет АТФ-чувствительные ионные каналы калия клетки, в результате чего ионный канал калия закрывается и больше не функционирует. Закрытие АТФ-чувствительные калиевые каналы причины деполяризация клеточной мембраны, вызывая растяжение клеточной мембраны, что вызывает кальциевый канал на мембране открывается, вызывая приток ионов Са2 +. Этот приток затем стимулирует слияние везикул инсулина с клеточной мембраной и секрецию инсулина во внеклеточной жидкости вне бета-клетки; таким образом заставляя его попасть в кровоток. [Также показано на рисунке 1.1.1].[5]

Действие инсулина на клетку процесс (рисунок 1.1.2)

Есть 3 подсемейства каналов Ca + 2; Ca + 2 канала L-типа, Ca + 2 канала не L-типа (включая R-тип) и Ca + 2 канала T-типа. Есть две фазы секреции инсулина: первая фаза включает Са + 2-каналы L-типа, а вторая фаза включает Са + 2-каналы R-типа. Притока Ca + 2, создаваемого Ca + 2-каналами R-типа, недостаточно, чтобы вызвать экзоцитоз инсулина, однако он увеличивает мобилизацию везикул по направлению к клеточной мембране.[4]

Жирные кислоты и секреция инсулина

Жирные кислоты также влияют на секрецию инсулина. При диабете 2 типа жирные кислоты способны усиливать высвобождение инсулина, чтобы компенсировать потребность в инсулине. Было обнаружено, что β-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы свободных жирных кислот, через которые жирные кислоты могут влиять на функцию β-клеток. Длинноцепочечный ацил-КоА и DAG - это метаболиты, образующиеся в результате внутриклеточного метаболизма жирных кислот. Длинноцепочечный ацил-КоА обладает способностью ацилировать белки, которые необходимы для слияния гранул инсулина. С другой стороны, DAG активирует PKC, которая участвует в секреции инсулина.[4]

Гормональная регуляция секреции инсулина

Некоторые гормоны могут влиять на секрецию инсулина. Эстроген коррелирует с увеличением секреции инсулина за счет деполяризации мембраны β-клеток и увеличения поступления Са + 2. Напротив, гормон роста, как известно, снижает уровень инсулина в сыворотке, способствуя выработке инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I). IGF-I, в свою очередь, подавляет секрецию инсулина.[4]

Действие на клетку

После того, как инсулин попадает в кровоток, он связывается с гликопротеиновым рецептором, охватывающим мембраны. Этот гликопротеин встроен в клеточную мембрану и имеет внеклеточный рецепторный домен, состоящий из двух α-субъединиц, и внутриклеточный каталитический домен, состоящий из двух β-субъединиц. Α-субъединицы действуют как рецепторы инсулина, а молекула инсулина действует как лиганд. Вместе они образуют комплекс рецептор-лиганд.

Связывание инсулина с α-субъединицей приводит к конформационному изменению мембраносвязанного гликопротеина, который активирует тирозинкиназа домены на каждой β-субъединице. Активность тирозинкиназы вызывает автофосфорилирование нескольких остатков тирозина в β-субъединице. Фосфорилирование 3 остатков тирозина необходимо для усиления киназной активности.[6]

Как только тирозинкиназа активируется в рецепторе инсулина, она запускает активацию док-белков, также называемых IRS (1-4), которые важны в сигнальном пути, а затем активацию PI-3k.[7]

Два фермента, активируемые митогеном, протеинкиназа (MAP-киназа) и фосфатидилинозитол-3-киназа (PI-3K,Фосфоинозитид-3-киназа ) несут ответственность за выражение митогенный и метаболические действия инсулина соответственно.

Активация MAP-киназы приводит к завершению митогенных функций, таких как рост клеток и экспрессия генов.

Активация PI-3K приводит к важнейшим метаболическим функциям, таким как синтез липидов, белков и гликогена. Это также приводит к выживанию клеток и их пролиферации. Наиболее важно то, что путь PI-3K отвечает за распределение глюкозы для важных функций клеток. Активация PI-3K приводит к активации PKB (AKT), которая вызывает воздействие инсулина на печень. Например, подавление синтеза глюкозы в печени и активация синтеза гликогена. Следовательно, PKB играет решающую роль в связывании переносчика глюкозы (GLUT4) с сигнальным путем инсулина. Активированный GLUT4 переместится на клеточную мембрану и будет способствовать транспортировке глюкозы во внутриклеточную среду.[6]

Таким образом, роль инсулина - это скорее промотор для использования глюкозы в клетках, чем нейтрализация или противодействие ей.

Регулирование сигнала рецептора инсулина

PI-3K является одним из важных компонентов в регуляции сигнального пути инсулина. Он поддерживает чувствительность к инсулину в печени. PI-3K состоит из регуляторной субъединицы (P85) и каталитической субъединицы (P110). P85 регулирует активацию фермента PI-3K.[8] В гетеродимере PI-3K (P85-p110), P85 отвечает за активность PI-3K, связываясь с сайтом связывания на субстраты рецепторов инсулина (IRS). Было отмечено, что увеличение P85a (изоформы P85) приводит к конкуренции между более поздним и комплексом P85-P110 за сайт связывания IRS, снижая активность PI-3k и приводя к инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность также относится к диабету 2 типа. Также было отмечено, что повышенное фосфорилирование серина IRS участвует в резистентности к инсулину, снижая их способность привлекать PI3K. Фосфорилирование серина также может приводить к деградации IRS-1.[7]

Механизмы обратной связи

Передача сигнала представляет собой механизм, при котором клетка реагирует на сигнал из окружающей среды, активируя несколько белков и ферментов, которые будут давать ответ на сигнал.Обратная связь механизм может включать отрицательные и положительные обратные связи. При отрицательной обратной связи путь ингибируется, а конечный результат пути трансдукции снижается или ограничивается. При положительной обратной связи путь трансдукции продвигается и стимулируется для производства большего количества продуктов.

Положительный

Секреция инсулина по-разному приводит к положительной обратной связи. Во-первых, инсулин увеличивает поглощение глюкозы из крови путем транслокации и экзоцитоз везикул хранения GLUT4 в мышечных и жировых клетках. Во-вторых, он способствует превращению глюкозы в триглицериды в печени, жировых и мышечных клетках. Наконец, клетка увеличит скорость гликолиза внутри самой клетки, чтобы расщепить глюкозу в клетке на другие компоненты для целей роста ткани.

Примером механизма положительной обратной связи в пути трансдукции инсулина является активация некоторых ферментов, которые препятствуют замедлению или остановке других ферментов пути трансдукции инсулина, что приводит к улучшенному потреблению глюкозы.

Один из этих путей включает фермент PI (3) K (Фосфоинозитид-3-киназа ). Этот путь отвечает за активацию гликогена, липид-белкового синтеза и специфическую экспрессию генов некоторых белков, которые помогают усвоению глюкозы. Различные ферменты контролируют этот путь. Некоторые из этих ферментов сужают путь, вызывая отрицательную обратную связь, например ГСК-3 путь. Другие ферменты будут продвигать этот путь вперед, вызывая положительную обратную связь, такую ​​как AKT и ферменты P70. Когда инсулин связывается со своим рецептором, он активирует синтез гликогена, ингибируя ферменты, замедляющие путь PI (3) K, такие как фермент PKA. В то же время он будет способствовать функционированию ферментов, обеспечивающих положительную обратную связь для этого пути, таких как ферменты AKT и P70.[9] Инактивация ферментов, которые останавливают реакцию, и активация ферментов, обеспечивающих положительную обратную связь, увеличит синтез гликогена, липидов и белков и будет способствовать потреблению глюкозы.

(Изображение, помогающее объяснить функцию упомянутых выше белков в положительном отзыве. )

Отрицательный

Когда инсулин связывается с рецептором клетки, это приводит к отрицательной обратной связи, ограничивая или прекращая некоторые другие действия в клетке. Он подавляет высвобождение и производство глюкозы клетками, что играет важную роль в снижении уровня глюкозы в крови. Инсулин также будет ингибировать расщепление гликогена на глюкозу, ингибируя экспрессию ферментов, которые катализируют разложение Гликоген.

Примером отрицательной обратной связи является замедление или прекращение приема глюкозы после того, как этот путь был активирован. Отрицательная обратная связь проявляется в пути передачи сигнала инсулина за счет ограничения фосфорилирования стимулированного инсулином тирозина.[10] Фермент, который деактивирует или фосфорилирует стимулированный инсулином тирозин, называется тирозинфосфатазами (PTPases). При активации этот фермент обеспечивает отрицательную обратную связь, катализируя дефосфорилирование рецепторов инсулина.[11] Дефосфорилирование рецептора инсулина замедляет потребление глюкозы, ингибируя активацию (фосфорилирование) белков, ответственных за дальнейшие этапы пути трансдукции инсулина.

Спусковой механизм

Инсулин синтезируется и секретируется в бета-клетках островков Лангерганса. Как только инсулин синтезируется, бета-клетки готовы высвободить его в двух разных фазах. Что касается первой фазы, высвобождение инсулина запускается быстро, когда уровень глюкозы в крови повышается. Вторая фаза - медленное высвобождение новообразованных пузырьков, которое запускается независимо от уровня сахара в крови. Глюкоза проникает в бета-клетки и проходит гликолиз с образованием АТФ, который в конечном итоге вызывает деполяризацию мембраны бета-клеток (как объясняется в Секреция инсулина раздел этой статьи). Процесс деполяризации вызывает открытие контролируемых напряжением кальциевых каналов (Ca2 +), позволяя кальцию течь в клетки. Повышенный уровень кальция активирует фосфолипазу C, которая расщепляет фосфолипидный фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 связывается с рецепторными белками в мембране эндоплазматического ретикулума (ER). Это высвобождает (Ca2 +) из ER через каналы, закрытые IP3, и еще больше повышает концентрацию кальция в клетках. Приток ионов Са2 + вызывает секрецию инсулина, хранящегося в везикулах, через клеточную мембрану. Процесс секреции инсулина является примером механизма запуска в пути передачи сигнала, поскольку инсулин секретируется после того, как глюкоза попадает в бета-клетку, и это запускает несколько других процессов в цепной реакции.

Механизм счетчика

Функция глюкагона

В то время как инсулин секретируется поджелудочной железой для снижения уровня глюкозы в крови, секретируется глюкагон для повышения уровня глюкозы в крови. Вот почему глюкагон на протяжении десятилетий был известен как противорегулирующий гормон.[12] Когда уровень глюкозы в крови низкий, поджелудочная железа выделяет глюкагон, который, в свою очередь, заставляет печень превращать накопленные полимеры гликогена в мономеры глюкозы, которые затем попадают в кровь. Этот процесс называется гликогенолизом. Клетки печени или гепатоциты имеют рецепторы глюкагона, которые позволяют глюкагону прикрепляться к ним и, таким образом, стимулировать гликогенолиз.[13] В отличие от инсулина, который продуцируется β-клетками поджелудочной железы, глюкагон продуцируется α-клетками поджелудочной железы.[14] Также известно, что повышение уровня инсулина подавляет секрецию глюкагона, а снижение уровня инсулина наряду с низким уровнем глюкозы стимулирует секрецию глюкагона.[14]

Колебательное поведение

Когда уровень глюкозы в крови слишком низкий, поджелудочная железа получает сигнал о высвобождении глюкагона, который, по сути, имеет противоположный эффект от инсулина и, следовательно, препятствует снижению уровня глюкозы в крови. Глюкагон доставляется непосредственно в печень, где он соединяется с рецепторами глюкагона на мембранах клеток печени, сигнализируя о преобразовании гликоген уже хранится в клетках печени в глюкозу. Этот процесс называется гликогенолиз.

И наоборот, когда уровень глюкозы в крови слишком высок, поджелудочная железа получает сигнал о высвобождении инсулина. Инсулин доставляется в печень и другие ткани по всему телу (например, мышцы, жировую ткань). Когда инсулин вводится в печень, он соединяется с уже имеющимися рецепторами инсулина, то есть с рецептором тирозинкиназы.[15] Эти рецепторы имеют две альфа-субъединицы (внеклеточные) и две бета-субъединицы (межклеточные), которые связаны через клеточную мембрану дисульфидными связями. Когда инсулин связывается с этими альфа-субъединицами, «транспорт глюкозы 4» (GLUT4) высвобождается и переносится на клеточную мембрану для регулирования транспорта глюкозы в клетку и из клетки. С высвобождением GLUT4 количество глюкозы в клетках увеличивается, и, следовательно, концентрация глюкозы в крови может снижаться. Другими словами, это увеличивает использование глюкозы, уже присутствующей в печени. Это показано на соседнем изображении. По мере увеличения уровня глюкозы увеличивается производство инсулина, что, таким образом, увеличивает использование глюкозы, что эффективно поддерживает уровни глюкозы и создает колебательное поведение.

Рекомендации

  1. ^ Роадс, Роберт Э. (17 июля 2001 г.). Сигнальные пути для перевода: инсулин и питательные вещества. Springer Science & Business Media. ISBN  978-3-540-41709-5.
  2. ^ Шривастава, Ашок К .; Познер, Барри И. (6 декабря 2012 г.). Действие инсулина. Springer Science & Business Media. ISBN  978-1-4615-5647-3.
  3. ^ Ганонг ВФ (2016). «Глава 24: Эндокринные функции поджелудочной железы и регуляция углеводного обмена». Обзор медицинской физиологии (25-е изд.). Нью-Дели: Макгроу Хилл. С. 432–433. ISBN  978-93-392-2328-1.
  4. ^ а б c d е Фу, Чжо; Гилберт, Элизабет Р .; Лю, Дунминь (1 января 2013 г.). «Регулирование синтеза и секреции инсулина и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы при диабете». Текущие обзоры диабета. 9 (1): 25–53. Дои:10.2174/157339913804143225. ЧВК  3934755. PMID  22974359.
  5. ^ Guyton AC, Холл JE (2005). «Глава 78: Инсулин, глюкагон и сахарный диабет». Учебник медицинской физиологии (11-е изд.). Филадельфия: W.B. Сондерс. С. 963–68. ISBN  978-0-7216-0240-0.
  6. ^ а б Шайни, Вандана (15 июля 2010 г.). «Молекулярные механизмы инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа». Всемирный журнал диабета. 1 (3): 68–75. Дои:10.4239 / wjd.v1.i3.68. ЧВК  3083885. PMID  21537430.
  7. ^ а б Дразнин, Борис (2006). «Молекулярные механизмы инсулинорезистентности: фосфорилирование серина субстрата-1 рецептора инсулина и повышенная экспрессия p85α» (PDF). Американская диабетическая ассоциация. Получено 29 октября 2017.
  8. ^ Taniguchi, Cullen M .; Tran, Thien T .; Кондо, Тацуя; Ло, Цзи; Уэки, Коджиро; Cantley, Lewis C .; Кан, К. Рональд (8 августа 2006 г.). «Регуляторная субъединица фосфоинозитид-3-киназы p85 подавляет действие инсулина посредством положительной регуляции PTEN». PNAS. 103 (32): 12093–12097. Дои:10.1073 / pnas.0604628103. ЧВК  1524929. PMID  16880400.
  9. ^ Брэди MJ, Nairn AC, Saltiel AR (ноябрь 1997 г.). «Регулирование гликогенсинтазы протеинфосфатазой 1 в адипоцитах 3T3-L1. Доказательства потенциальной роли DARPP-32 в действии инсулина». Журнал биологической химии. 272 (47): 29698–703. Дои:10.1074 / jbc.272.47.29698. PMID  9368038.
  10. ^ Крапаро А., Фройнд Р., Густафсон Т.А. (апрель 1997 г.). «14-3-3 (эпсилон) взаимодействует с рецептором инсулиноподобного фактора роста I и субстратом рецептора инсулина I фосфосерин-зависимым образом». Журнал биологической химии. 272 (17): 11663–9. Дои:10.1074 / jbc.272.17.11663. PMID  9111084.
  11. ^ Saltiel AR, Kahn CR (декабрь 2001 г.). «Передача сигналов инсулина и регуляция метаболизма глюкозы и липидов» (PDF). Природа. 414 (6865): 799–806. Bibcode:2001Натура.414..799С. Дои:10.1038 / 414799a. HDL:2027.42/62568. PMID  11742412. S2CID  1119157.
  12. ^ Брубейкер П.Л., Анини Ю. (ноябрь 2003 г.). «Прямые и косвенные механизмы, регулирующие секрецию глюкагоноподобного пептида-1 и глюкагоноподобного пептида-2». Канадский журнал физиологии и фармакологии. 81 (11): 1005–12. Дои:10.1139 / y03-107. PMID  14719035.
  13. ^ Estall JL, Drucker DJ (май 2006 г.). «Глюкагон и рецепторы глюкагоноподобных пептидов в качестве мишеней для лекарств». Текущий фармацевтический дизайн. 12 (14): 1731–50. Дои:10.2174/138161206776873671. PMID  16712485.
  14. ^ а б Куперберг Б.А., Крайер ЧП (ноябрь 2010 г.). «Инсулин реципрокно регулирует секрецию глюкагона у людей». Сахарный диабет. 59 (11): 2936–40. Дои:10.2337 / db10-0728. ЧВК  2963553. PMID  20811038.
  15. ^ Хан AH, Пессин JE (ноябрь 2002 г.). «Инсулиновая регуляция поглощения глюкозы: сложное взаимодействие внутриклеточных сигнальных путей». Диабетология. 45 (11): 1475–83. Дои:10.1007 / s00125-002-0974-7. PMID  12436329.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)