Фосфолипаза А2 - Phospholipase A2

фосфолипаза А2
Phospholipases2.png
Сайты расщепления фосфолипаз. Обратите внимание, что фермент, который проявляет активность как PLA1, так и PLA2, называется Фосфолипаза B
Идентификаторы
Номер ЕС3.1.1.4
Количество CAS9001-84-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Фосфолипаза А2
1poc.png
Фосфолипаза A2 sPLA2 пчелиного яда. Средняя плоскость липидного бислоя - черные точки. Граница области углеводородного ядра - красные точки (внеклеточная сторона). Слой липидных фосфатов - желтые точки.
Идентификаторы
СимволФосфолип_A2_1
PfamPF00068
ИнтерПроIPR001211
PROSITEPDOC00109
SCOP21bbc / Объем / СУПФАМ
OPM суперсемейство82
Белок OPM1g4i

Фосфолипазы А2 (PLA2) EC 3.1.1.4 ферменты, которые расщепляют жирная кислота на втором месте фосфолипиды, гидролизующий связь между вторым «хвостом» жирной кислоты и глицерин молекула. Этот конкретный фосфолипаза специально распознает sn-2 ацил связь фосфолипиды и каталитически гидролизует облигация, выпуск арахидоновая кислота и лизофосфатидная кислота. При последующей модификации циклооксигеназы или липоксигеназы, арахидоновая кислота превращается в активные соединения, называемые эйкозаноиды. Эйкозаноиды включают простагландины и лейкотриены, которые классифицируются как противовоспалительные и воспалительные медиаторы.[1]

Ферменты PLA2 обычно обнаруживаются в тканях млекопитающих, а также в яде паукообразных, насекомых и змей.[2] Яд как змей, так и насекомых в основном состоит из мелиттин, который является стимулятором PLA2. Из-за повышенного присутствия и активности PLA2 в результате укуса змеи или насекомого, арахидоновая кислота освобожден от фосфолипидная мембрана непропорционально. В результате на месте возникает воспаление и боль.[3] Это также прокариотические фосфолипазы А2.

Дополнительные виды фосфолипазы включают фосфолипаза A1, фосфолипаза B, фосфолипаза C, и фосфолипаза D.[4]

Семьи

Фосфолипазы А2 включают несколько неродственных белковые семейства с общей ферментативной активностью. Два наиболее известных семейства - секретируемые цитозольные фосфолипазы А2. Другие семейства включают Ca2+ независимый PLA2 (iPLA2) и липопротеин-связанный PLA2 (lp-PLA2), также известный как фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза (PAF-AH).

Секретируемые фосфолипазы А2 (sPLA2)

В внеклеточный формы фосфолипаз А2 были выделены из разных яды (змея, пчела, и оса ) практически из всех изученных млекопитающее ткань (в том числе поджелудочная железа и почка ) а также из бактерии. Они требуют Ca2+ для деятельности.

Панкреатический sPLA2 служит для начального пищеварение фосфолипидных соединений в диетических жир. Фосфолипазы яда помогают иммобилизовать добычу, продвигая клетки лизис[нужна цитата ].

У мышей sPLA2 группы III участвуют в созревании сперматозоидов,[5] и группа X, как полагают, участвует в сперме емкость.[6]

Было показано, что sPLA2 продвигает воспаление у млекопитающих, катализируя первый шаг путь арахидоновой кислоты разрушая фосфолипиды, в результате чего образуются жирные кислоты в том числе арахидоновая кислота. Эта арахидоновая кислота затем метаболизируется с образованием нескольких воспалительных и тромбогенный молекулы. Считается, что избыточный уровень sPLA2 способствует нескольким воспалительные заболевания, и было показано, что он способствует воспалению сосудов, коррелирующему с коронарными событиями в ишемическая болезнь сердца и острый коронарный синдром,[7] и, возможно, приведет к острый респираторный дистресс-синдром[8] и развитие тонзиллит.[9]

У детей повышенный уровень sPLA2 был связан с воспалением, которое, как считается, обостряется. астма[10] и воспаление глазной поверхности (сухой глаз ).[11]

Повышенная активность sPLA2 наблюдается в спинномозговая жидкость людей с Болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, и может служить маркером увеличения проницаемости гематоэнцефалический барьер.[12]

Существуют атипичные члены семейства фосфолипаз А2, такие как PLA2G12B, которые не обладают активностью фосфолипазы с типичным субстратом фосфолипазы.[13] Отсутствие ферментативной активности PLA2G12B указывает на то, что он может иметь уникальную функцию, отличную от других sPLA2. Было показано, что у мышей с нулевым уровнем PLA2G12B уровни ЛПОНП были значительно снижены, что позволяет предположить, что это может влиять на секрецию липопротеинов.[14][15]

Цитозольные фосфолипазы A2 (cPLA2)

В внутриклеточный PLA2 группы IV также Ca-зависимы, но имеют другой 3D структура и значительно больше, чем секретируемый PLA2 (более 700 остатков). Они включают C2 домен и большой каталитический домен.

Эти фосфолипазы участвуют в клеточная сигнализация процессы, такие как воспалительная реакция. Они выпускают арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота одновременно сигнальная молекула и предшественник для синтеза других сигнальных молекул, называемых эйкозаноиды. Они включают лейкотриены и простагландины. Некоторые эйкозаноиды синтезируются из диацилглицерин, выпущенный из липидный бислой фосфолипазой C (см. ниже).

Фосфолипазы А2 можно классифицировать на основе гомологии последовательностей.[16]

Липопротеин-ассоциированные PLA2 (lp-PLA2)

Основная статья: Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2

Повышенные уровни lp-PLA2 связаны с сердечными заболеваниями и могут способствовать атеросклероз.[17] Хотя роль LP-PLA2 при атеросклерозе может зависеть от его носителя в плазме, и несколько линий доказательств предполагают, что связанный с ЛПВП Lp-PLA2 может существенно способствовать антиатерогенной активности ЛПВП.[18]

Механизм

Предлагаемый каталитический Механизм sPLA2 поджелудочной железы инициируется комплексом His-48 / Asp-99 / кальций в активном центре. Ион кальция поляризует карбонильный кислород sn-2, а также координируется с каталитический молекула воды, w5. His-48 улучшает нуклеофильность из каталитический вода через мостиковую вторую молекулу воды, w6. Было высказано предположение, что две молекулы воды необходимы для преодоления расстояния между каталитическими гистидин и сложный эфир. В основность His-48 считается усиленным за счет водородная связь с Asp-99. An аспарагин замена His-48 поддерживает активность дикого типа, поскольку амид функциональная группа по аспарагин также может снижать pKa, или константа диссоциации кислоты, мостиковой молекулы воды. Состояние ограничения скорости характеризуется как разложение тетраэдрического промежуточного соединения, состоящего из координированного кальцием оксианион. Роль кальция также может дублироваться другими относительно небольшими катионами, такими как кобальт и никель.[19] Прежде чем стать активным в пищеварении, проформа PLA2 активируется трипсином.

Крупный план активного сайта PLA2 с фосфат ингибитор фермента. Ион кальция (розовый) координируется с фосфатом (голубой). Фосфат имитирует тетраэдрические промежуточные соединения, блокирующие доступ субстрата к активный сайт. Его -48, Asp-99 и 2 молекулы воды также показаны.[20]
Механизм гидролиза, катализируемого PLA2

PLA2 также можно охарактеризовать как имеющий канал с гидрофобный стенка, в которой гидрофобные аминокислотные остатки, такие как Phe, Лея, и Тюр служат для связывания субстрата. Еще одна составляющая PLA2 - это семь дисульфидные мостики которые влияют на регуляцию и стабильную укладку белка.[19]

Биологические эффекты

Действие PLA2 может высвобождать гистамин из тучных клеток брюшины крысы.[21] Он также вызывает высвобождение гистамина в базофилах человека.[22]

Регулирование

Из-за важности PLA2 в воспалительные реакции, регулирование фермента имеет важное значение. cPLA2 регулируется фосфорилирование и концентрации кальция. cPLA2 фосфорилируется MAPK в Серин -505. Когда фосфорилирование сочетается с притоком ионов кальция, cPLA2 стимулируется и может перемещаться к мембране, чтобы начать катализ.[23]

Фосфорилирование cPLA2 может быть результатом связывания лиганда с рецепторами, включая:

В случае воспаления применение глюкокортикоидов стимулирует (опосредовано на уровне гена) выработку белка. липокортин который может ингибировать cPLA2 и уменьшить воспалительную реакцию.

Актуальность при неврологических расстройствах

В нормальных клетках мозга регулирование PLA2 обеспечивает баланс между арахидоновая кислота превращение в провоспалительные медиаторы и его повторное включение в мембрану. В отсутствие строгой регуляции активности PLA2 продуцируется непропорционально большое количество провоспалительных медиаторов. В результате индуцированный окислительный стресс и нейровоспаление аналогично неврологическим заболеваниям, таким как Болезнь Альцгеймера, эпилепсия, рассеянный склероз, ишемия. Лизофосфолипиды представляют собой другой класс молекул, высвобождаемых из мембраны, которые являются предшествующими по потоку предшественниками факторы активации тромбоцитов (PAF). Аномальные уровни сильнодействующего PAF также связаны с неврологическим повреждением. Оптимальный ингибитор фермента будет специфически нацеливаться на активность PLA2 на мембранах нервных клеток, уже находящихся под окислительный стресс и мощный воспаление. Таким образом, специфические ингибиторы PLA2 мозга могут быть фармацевтическим подходом к лечению нескольких расстройств, связанных с нервной травмой.[25]

Повышение активности фосфолипазы А2 - это острая фаза реакция, которая возникает во время воспаления, которая также экспоненциально усиливается в нижней части спины грыжи диска в сравнении с ревматоидный артрит.[нужна цитата ] Это смесь воспаления и вещество P которые несут ответственность за боль.[нужна цитата ]

Повышенный уровень фосфолипазы A2 также связан с нервно-психическими расстройствами, такими как шизофрения и общие расстройства развития (такие как аутизм ), хотя механизмы этого неизвестны.[26]

Изоферменты

Человеческая фосфолипаза А2 изоферменты включают:

Кроме того, следующие человеческие белки содержат фосфолипазу А2. домен:

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Деннис EA (май 1994 г.). «Разнообразие групповых типов, регуляция и функции фосфолипазы А2». Журнал биологической химии. 269 (18): 13057–60. PMID  8175726.
  2. ^ Николас Дж. П., Лин Й, Ламбе Г., Гомащи Ф, Лаздунски М., Гелб М. Х. (март 1997 г.). «Локализация структурных элементов фосфолипазы А2 пчелиного яда, участвующих в связывании рецепторов N-типа и нейротоксичности». Журнал биологической химии. 272 (11): 7173–81. Дои:10.1074 / jbc.272.11.7173. PMID  9054413.
  3. ^ Argiolas A, Pisano JJ (ноябрь 1983 г.). «Содействие активности фосфолипазы A2 мастопаранами, новым классом пептидов, дегранулирующих тучные клетки из яда осы». Журнал биологической химии. 258 (22): 13697–702. PMID  6643447.
  4. ^ Кокс, Майкл; Нельсон, Дэвид Р .; Ленингер, Альберт Л (2005). Принципы биохимии Ленингера (4-е изд.). Сан-Франциско: W.H. Фримен. ISBN  0-7167-4339-6.
  5. ^ Sato H, Taketomi Y, Isogai Y, Miki Y, Yamamoto K, Masuda S, Hosono T, Arata S, Ishikawa Y, Ishii T., Kobayashi T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Hara S, Kudo I, Murakami M (Май 2010 г.). «Группа III, секретируемая фосфолипаза А2, регулирует созревание эпидидимальных сперматозоидов и фертильность у мышей». Журнал клинических исследований. 120 (5): 1400–14. Дои:10.1172 / JCI40493. ЧВК  2860917. PMID  20424323.
  6. ^ Эскофье Дж., Жемель I, Танемото А, Такэтоми Y, Пайре С, Коатрие С, Сато Х., Ямамото К., Масуда С., Перне-Галлай К., Пьер V, Хара С., Мураками М., Де Ваард М., Ламбо Дж., Арну С. (Май 2010 г.). «Фосфолипаза А2 группы X высвобождается во время реакции акросомы сперматозоидов и контролирует исход фертильности у мышей». Журнал клинических исследований. 120 (5): 1415–28. Дои:10.1172 / JCI40494. ЧВК  2860919. PMID  20424324.
  7. ^ Mallat Z, Lambeau G, Tedgui A (ноябрь 2010 г.). «Липопротеин-ассоциированные и секретируемые фосфолипазы A₂ при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль в качестве биологических эффекторов и биомаркеров». Тираж. 122 (21): 2183–200. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.936393. PMID  21098459.
  8. ^ Де Лука Д., Минуччи А., Кого П, Каполуонго Э. Д., Конти Дж., Пьетрини Д., Карниелли В. П., Пиастра М. (январь 2011 г.). «Путь секреторной фосфолипазы A₂ во время педиатрического острого респираторного дистресс-синдрома: предварительное исследование». Педиатрическая реанимация. 12 (1): e20-4. Дои:10.1097 / PCC.0b013e3181dbe95e. PMID  20351613.
  9. ^ Ezzeddini R, Darabi M, Ghasemi B, Jabbari Moghaddam Y, Jabbari Y, Abdollahi S., Rashtchizadeh N, Gharahdaghi A, Darabi M, Ansarin M, Shaaker M, Samadi A, Karamravan J (апрель 2012 г.). «Активность циркулирующей фосфолипазы-A2 при обструктивном апноэ во сне и рецидивирующем тонзиллите». Международный журнал детской оториноларингологии. 76 (4): 471–4. Дои:10.1016 / j.ijporl.2011.12.026. PMID  22297210.
  10. ^ Хендерсон WR, Oslund RC, Bollinger JG, Ye X, Tien YT, Xue J, Gelb MH (август 2011 г.). «Блокада индуцированного группой X фосфолипазы A2 (GX-sPLA2) воспаления дыхательных путей и гиперчувствительности на модели астмы у мышей селективным ингибитором GX-sPLA2». Журнал биологической химии. 286 (32): 28049–55. Дои:10.1074 / jbc.M111.235812. ЧВК  3151050. PMID  21652694.
  11. ^ Вэй Ю., Эпштейн С.П., Фукуока С., Бирмингем Н.П., Ли Х.М., Асбелл П.А. (июнь 2011 г.). «sPLA2-IIa усиливает воспаление поверхности глаза в экспериментальной модели мышей BALB / c с сухим глазом (DE)». Исследовательская офтальмология и визуализация. 52 (7): 4780–8. Дои:10.1167 / iovs.10-6350. ЧВК  3175946. PMID  21519031.
  12. ^ Chalbot S; Zetterberg H; Blennow K; Fladby T; Андреасен Н; Грундке-Икбал I; Икбал К. (январь 2011 г.). «Проницаемость гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера. 25 (3): 505–15. Дои:10.3233 / JAD-2011-101959. ЧВК  3139450. PMID  21471645.
  13. ^ Александра Альякна; Сынбум Чой; Холли Сэвидж; Рэйчел Хагеман Блэр; Тунцзюнь Гу; Карен Л. Свенсон; Гэри А. Черчилль; Мэтт Хиббс; Рон Корстанье (август 2012 г.). «Pla2g12b и Hpn - это гены, идентифицированные мутагенезом ENU мыши, которые влияют на холестерин ЛПВП». PLOS ONE. 7 (8): e43139. Дои:10.1371 / journal.pone.0043139. ЧВК  3422231. PMID  22912808.
  14. ^ Гуань М., Цюй Л., Тан В., Чен Л., Вонг К. В. (февраль 2011 г.). «Ядерный фактор-4 альфа гепатоцитов регулирует метаболизм триглицеридов в печени, частично через секретируемую фосфолипазу A2 GXIIB». Гепатология. 53 (2): 458–466. Дои:10.1002 / hep.24066. PMID  21274867.
  15. ^ Ли Х, Цзян Х., Цюй Л., Яо В., Цай Х, Чен Л., Пэн Т. (январь 2014 г.). «Ядерный фактор гепатоцитов 4α и нижестоящая секретируемая фосфолипаза A2 GXIIB регулируют продукцию вируса инфекционного гепатита C». J Virol. 88 (1): 612–627. Дои:10.1128 / JVI.02068-13. ЧВК  3911757. PMID  24173221.
  16. ^ Шесть DA, Деннис EA (октябрь 2000 г.). «Расширяющееся суперсемейство ферментов фосфолипазы А (2): классификация и характеристика». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1488 (1–2): 1–19. Дои:10.1016 / S1388-1981 (00) 00105-0. PMID  11080672.
  17. ^ Виленски Р.Л., Ши Й., Молер Э.Р., Хамамджич Д., Бургерт М.Э., Ли Дж., Постл А, Феннинг Р.С., Боллинджер Д.Г., Хоффман Б.Е., Пельховиц Д.Д., Ян Дж., Мирабайл Р.С., Уэбб С.Л., Чжан Л., Чжан П., Гельб М.Х. , Уокер М.С., Залевски А., Macphee CH (октябрь 2008 г.). «Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 снижает развитие сложных коронарных атеросклеротических бляшек». Природа Медицина. 14 (10): 1059–66. Дои:10,1038 / нм. 1870. ЧВК  2885134. PMID  18806801.
  18. ^ Теллис CC, Целепис AD (2009). «Роль липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 при атеросклерозе может зависеть от ее липопротеинового носителя в плазме». Biochim Biophys Acta. 1791 (5): 327–38. Дои:10.1016 / j.bbalip.2009.02.015. PMID  19272461.
  19. ^ а б Берг О.Г., Гелб М.Х., Цай М.Д., Джейн М.К. (сентябрь 2001 г.). «Межфазная энзимология: секретируемая фосфолипаза А (2) -парадигма». Химические обзоры. 101 (9): 2613–54. Дои:10.1021 / cr990139w. PMID  11749391. Страницу 2640
  20. ^ PDB: 1FXF​; Пан YH, Эпштейн TM, Jain MK, Bahnson BJ (январь 2001 г.). «Пять копланарных сайтов связывания анионов на одной стороне фосфолипазы A2: связь с интерфейсом связывания». Биохимия. 40 (3): 609–17. Дои:10.1021 / bi002514g. PMID  11170377.
  21. ^ Чой SH1, Сакамото Т., Фукутоми О., Инагаки Н., Мацуура Н., Нагай Х., Кода А. «Фармакологическое исследование фосфолипазой А2-индуцированного высвобождения гистамина из перитонеальных тучных клеток крысы». J Pharmacobiodyn. 1989 сентябрь; 12 (9): 517-22.
  22. ^ Морита Ю., Аида Н., Миямото Т. (август 1983 г.). «Роль активации фосфолипазы A2 в высвобождении гистамина из базофилов человека». Аллергия. 38 (6): 413–8. Дои:10.1111 / j.1398-9995.1983.tb05084.x. PMID  6194706.
  23. ^ Лесли CC (июль 1997 г.). «Свойства и регуляция цитозольной фосфолипазы А2». Журнал биологической химии. 272 (27): 16709–12. Дои:10.1074 / jbc.272.27.16709. PMID  9201969.
  24. ^ а б c d е Уолтер Ф. Борон (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход. Elsevier / Saunders. п. 103. ISBN  1-4160-2328-3.
  25. ^ Фаруки AA, Онг, Вайоминг, Хоррокс, Лос-Анджелес (сентябрь 2006 г.). «Ингибиторы активности фосфолипазы А2 мозга: их нейрофармакологические эффекты и терапевтическое значение для лечения неврологических расстройств». Фармакологические обзоры. 58 (3): 591–620. Дои:10.1124 / пр.58.3.7. PMID  16968951.
  26. ^ Белл Дж. Г., Маккинлей Е. Э., Дик Дж. Р., Макдональд Д. Д., Бойл Р. М., Глен А.С. (октябрь 2004 г.). «Незаменимые жирные кислоты и фосфолипаза А2 при расстройствах аутистического спектра». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты. 71 (4): 201–4. Дои:10.1016 / j.plefa.2004.03.008. PMID  15301788.

внешние ссылки