Мамбалгины - Mambalgins

Мамбалгин-1
Mambalgin.png
Структура мамбалгина-1, показывающая три петли "пальцев" красным (петля I), синим (петля II) и зеленым (петля III), с сердцевиной дисульфидные связи выделено желтым.[1]
Идентификаторы
ОрганизмDendroaspis polylepis polylepis
Символ?
PDB5ДУ1
UniProtP0DKR6
Мамбалгин-2
Идентификаторы
ОрганизмDendroaspis polylepis polylepis
Символ?
PDB2MFA
UniProtP0DKS3
Мамбалгин-3
Идентификаторы
ОрганизмDendroaspis angusticeps
Символ?
UniProtC0HJB0

Мамбалгины находятся пептиды найдено в яд из Черная мамба (Dendroaspis polylepis polylepis), истощенный змея. Мамбалгины являются членами токсин из трех пальцев (3FTx) белковая семья и иметь характеристику белок из трех пальцев складывать. Впервые французские исследователи сообщили в 2012 году, что мамбалгины являются необычными членами семейства 3FTx тем, что имеют in vivo эффект причинения обезболивание без явной токсичности. Их механизм действия это мощное подавление кислоточувствительные ионные каналы.[2]

Структура

Известные на сегодняшний день мамбалгины состоят из 57 аминокислотные остатки и сложить в характеристику токсин из трех пальцев (3FTx) структура. Первоначально были описаны две изоформы, названные мамбалгин-1 и мамбалгин-2, которые отличаются одним аминокислотным остатком.[2] Третий вариант, который отличается одним остатком на другом участке, впоследствии был обнаружен при профилировании яда Восточная зеленая мамба (Дендроаспис августейший).[3][4]

В Рентгеновская структура мамбалгина-1 решена и состоит из белок из трех пальцев сложить с типичной тройкой бета-лист -содержащие петли "пальцев", исходящие от центрального стержня, стабилизированного дисульфидные связи; однако структура отличается от большинства белков 3FTx наличием удлиненной второй петли и укороченных первой и третьей петель.[1] Мамбалгины имеют относительно низкие сходство последовательностей с другими белками 3FTx и наиболее тесно связаны с подклассом 3FTx, известным как нетрадиционные или «слабые» токсины.[2][3][1]

Функция

Мамбалгины являются мощными ингибиторами кислоточувствительные ионные каналы (ASIC), которые мультимерный мембранные белки которые реагируют на низкий pH и чья активация, как полагают, связана с восприятием боль. Было показано, что мамбалгины специфически взаимодействуют с подтипами ASIC, присутствующими в Центральная нервная система (гомомерный ASIC1a и гетеромерный ASIC1a / ASIC2a или ASIC1a / ASIC2b), а также найденные в сенсорные нейроны (ASIC1b и ASIC1a / ASIC1b). Они не влияют на другие ASIC или другие типы ионный канал белки.[2] Эти взаимодействия, вероятно, частично опосредованы положительными результатами мамбалгинов. электростатический потенциал облегчение связывания с отрицательно заряженными ASIC.[2][5] Считается, что мамбалгины улавливают ASIC в замкнутой конформации.[3][5][1]

В тестах, проведенных на лабораторные мыши, мамбалгины обладают in vivo эффект обезболивание без токсичный эффекты, наблюдаемые с большинством белков 3FTx, и, в частности, без клинических проявлений, связанных с ингибированием никотиновые рецепторы ацетилхолина, мишени для большинства белков 3FTx, включая ближайших родственников мамбалгинов. Кроме того, анальгетический эффект мамбалгина не вызывает побочные эффекты Такие как угнетение дыхания и переносимость лекарств, оба связаны с опиоид анальгетики.[2]

Краткое изложение различных путей, по которым следуют мамбалгины и PcTx1 (неопиоидные и опиоидные пути)

В дополнение к мамбалгинам, по крайней мере, три других пептида из трех разных таксонов были идентифицированы как взаимодействующие с ASIC: PcTx1, из Южной Америки тарантул Псалмопей Кембриджский; APETx2, от актинии Anthopleura Elegantissima; и MitTx, гетеродимер из змеи Микрурус тенер тенер. PcTx1 и APETx2, подобно мамбалгинам, являются ингибиторами ASIC, хотя и с различной специфичностью подтипа; MitTx - это активатор, вызывающий боль in vivo. Четыре белка не поддаются обнаружению. сходство последовательностей.[2][3] Естественная функция анальгетических пептидов, ингибирующих ASIC, неясна, поскольку все они производятся хищник у животных пока нет известных токсических эффектов на соответствующие добыча.[3]

Приложения

В лабораторных экспериментах с использованием лабораторные мыши, мамбалгины обладают клинически значимым обезболивающим действием без побочные эффекты обычно ассоциируется с опиоид анальгетики. Хотя это свойство вызвало интерес как основа для развития фармацевтические препараты,[6][7] мамбалгины или их производные не используются в клинической практике.[8]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Мурье Г., Салинас М., Кесслер П., Стура Е.А., Леблан М., Тепши Л. и др. (Февраль 2016). «Мамбалгин-1 болеутоляющий пептид, ступенчатый твердофазный синтез, кристаллическая структура и функциональный домен для ингибирования ионного канала 1a, чувствительного к кислоте». Журнал биологической химии. 291 (6): 2616–29. Дои:10.1074 / jbc.m115.702373. ЧВК  4742732. PMID  26680001.
  2. ^ а б c d е ж грамм Диохот С., Барон А., Салинас М., Дуге Д., Скарцелло С., Даберт-Гей А.С. и др. (Октябрь 2012 г.). «Пептиды яда черной мамбы нацелены на ионные каналы, чувствительные к кислоте, чтобы уменьшить боль». Природа. 490 (7421): 552–5. Bibcode:2012Натура.490..552D. Дои:10.1038 / природа11494. PMID  23034652.
  3. ^ а б c d е Барон А., Диохот С., Салинас М., Деваль Е., Ноэль Дж., Лингуэлья Е. (декабрь 2013 г.). «Ядовитые токсины в исследовании молекулярных, физиологических и патофизиологических функций кислоточувствительных ионных каналов» (PDF). Токсикон. Спецвыпуск: Токсины: от угроз к пользе. 75: 187–204. Дои:10.1016 / j.toxicon.2013.04.008. PMID  23624383.
  4. ^ Лауридсен Л.П., Лаустсен А.Х., Ломонте Б., Гутьеррес Дж. М. (март 2016 г.). «Токсиковеномика и профилирование противоядия восточной зеленой змеи мамба (Dendroaspis angusticeps)». Журнал протеомики. 136: 248–61. Дои:10.1016 / j.jprot.2016.02.003. PMID  26877184.
  5. ^ а б Салинас М., Бессон Т., Делеттр К., Диохот С., Булакирба С., Дуге Д., Лингуэлья Е. (май 2014 г.). «Сайт связывания и механизм ингибирования болеутоляющего пептида мамбалгин-2 на ионном канале 1а, чувствительном к кислоте». Журнал биологической химии. 289 (19): 13363–73. Дои:10.1074 / jbc.m114.561076. ЧВК  4036345. PMID  24695733.
  6. ^ Юн Э (2012-10-03). «Болеутоляющие химические вещества без побочных эффектов, обнаруженные в яде черной мамбы - не совсем ракетостроение». Не совсем ракетостроение. Получено 2017-07-05.
  7. ^ Галлахер Дж (2012-10-03). «Яд черной мамбы« лучшее обезболивающее », чем морфин». Новости BBC. Получено 2017-07-05.
  8. ^ Netirojjanakul C, Miranda LP (июнь 2017 г.). «Прогресс и проблемы в оптимизации пептидов токсина для разработки в качестве болеутоляющих средств». Современное мнение в области химической биологии. Терапия нового поколения. 38: 70–79. Дои:10.1016 / j.cbpa.2017.03.004. PMID  28376346.

внешняя ссылка