Plecanatide - Plecanatide

Plecanatide
Plecanatide sequence.svg
Клинические данные
Торговые наименованияТруланс
Другие именаSP-304
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC65ЧАС104N18О26S4
Молярная масса1681.89 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Plecanatide (имя бренда Труланс), это препарат, одобренный FDA для лечения хронический идиопатический запор (CIC)[1] и синдром раздраженного кишечника при запоре. Плеканатид - это агонист из гуанилатциклаза-C. Плеканатид увеличивает кишечный транзит и жидкость за счет накопления cGMP.[2][3]

Медицинское использование

С января 2017 года плеканатид одобрен в США для лечения хронический идиопатический запор у взрослых.[1] Наличие этого условия определяется с помощью Рим III диагностический критерий хронического запора, который требует, чтобы пациент соответствовал частоте стула, консистенции стула, неполному опорожнению и напряжению, а также не являлся вероятным кандидатом на синдром раздраженного кишечника.[4] Симптомы также должны присутствовать не менее трех из последних шести месяцев, чтобы установить хронический характер состояния, прежде чем будет показано лечение плеканатидом.[4]

Доказано, что плеканатид безопасен и эффективен. Он показал себя не менее эффективным, чем его основной конкурент, линаклотид (торговая марка Linzess), но было показано, что у него более низкая частота диареи как побочной реакции на лекарство.[5]

Противопоказания

Не было доказано, что плеканатид является безопасным или эффективным у лиц в возрасте от 6 до 18 лет.[6] Использование плеканатида лицами в возрасте до 6 лет представляет серьезный риск обезвоживания, и исследования показали, что плеканатид может вызывать смерть молодых мышей из-за этого обезвоживающего эффекта.[6]

Использование плеканатида также противопоказано лицам, у которых есть подозрение на механическую непроходимость желудочно-кишечного тракта.[6]

Фармакология

Структура и функции

Плеканатид представляет собой пептид из 16 аминокислот с аминокислотной последовательностью:

H-Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Лея6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ала11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Лея16-ОЙ

Почти структурно идентичен человеческому урогуанилин, кроме замены Asp3 с Glu3.[7] Дисульфидные связи существуют между Cys4 и Cys12, а также Cys7 и Cys15.[8]

Плеканатид имеет два важных мотива. Первый из кислотных остатков Asp2 и Glu3 которые модулируют сродство к его рецептору в ответ на pH окружающей среды.[6][7][9] Моделирование предсказывает, что оптимальная активность плеканатида проявляется при pH 5, что делает его пригодным для воздействия на клетки проксимального отдела кишечника, pH которого составляет от 5 до 6.[6] Второй - мотив ACTGC (остатки Ala11 в Cys15), который является участком, ответственным за его связывание с рецептором гуанилатциклазы-C.[10]

Механизм действия

Плеканатид действует как слабительное, всасывая воду в желудочно-кишечный тракт, тем самым смягчая стул и способствуя его естественному прохождению.

Подобно своему эндогенному аналогу, плеканатид активирует гуанилатциклазу-C на эндотелиальных клетках желудочно-кишечного тракта.[7] Активация гуанилатциклазы-C катализирует выработку второго мессенджера гуанозин-3 ’, 5’-циклического монофосфата (cGMP), который приводит к фосфорилированию протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы G II (PKGII). регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) белок.[11][12] CFTR является анионным каналом, и при активации он будет секретировать отрицательно заряженные ионы, особенно хлорид (Cl−) и бикарбонат (HCO3−) в просвет желудочно-кишечного тракта.[13][14] Это нарушение электрохимического градиента частично компенсируется пассивной секрецией положительно заряженных ионов натрия в просвет, за которой следует вода за счет осмоса.[13]

Плеканатид, как известно, оказывает антиноцицептивное действие на животных моделях, однако точный механизм действия еще полностью не выяснен.[6] Было высказано предположение, что это может быть частично связано с противовоспалительным действием гуанилатциклазы-C за счет ее ингибирования провоспалительных цитокинов или за счет ингибирования связанных сенсорных нейронов.[15]

Фармакокинетика и метаболизм

Поскольку плеканатид действует на рецепторы, присутствующие на апикальной стороне эндотелиальных клеток, выстилающих желудочно-кишечный тракт, он может оказывать свое действие, даже не попадая в кровоток.[7] Как и большинство пептидов, принимаемых перорально, плеканатид разлагается кишечными ферментами, поэтому очень небольшая часть активного лекарства попадает в системный кровоток.[6] Ожидается, что минимальные количества препарата будут доставлены в организм, а концентрации плеканатида и его метаболитов в плазме не обнаруживаются после рекомендованной дозировки 3 мг.[6][7] Также было показано, что дозы до 48,6 мг не вызывают обнаруживаемой концентрации плеканатида в плазме человека в любой момент времени после приема внутрь.[7]

Коммерциализация

Plecanatide, выпускаемый под торговой маркой Trulance, производится Synergy Pharmaceuticals.[16]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б «FDA одобряет Trulance для лечения хронического идиопатического запора». FDA.gov. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 20 января 2017.
  2. ^ «Пакет-вкладыш TRULANCE» (PDF). Сайт Trulance. Synergy Pharmaceuticals Inc. 420 Lexington Avenue, Suite 2012 New York, New York 10170. Получено 20 января 2017.
  3. ^ Томас Р.Х., Лютин Д.Р. (июнь 2015 г.). «Современные и новые методы лечения синдрома раздраженного кишечника с запором и хроническим идиопатическим запором: основное внимание уделяется просекреторным агентам». Фармакотерапия. 35 (6): 613–30. Дои:10.1002 / phar.1594. PMID  26016701.
  4. ^ а б Рим III: функциональные желудочно-кишечные расстройства. Дроссман, Дуглас А. (3-е изд.). Маклин, Вирджиния: Degnon Associates. 2006 г. ISBN  9780965683753. OCLC  79476570.CS1 maint: другие (связь)
  5. ^ "Trulance - информация о назначении FDA, побочные эффекты и использование". Drugs.com. Получено 2017-10-27.
  6. ^ а б c d е ж грамм час Аль-Салама ZT, Сайед YY (апрель 2017 г.). «Плеканатид: первое глобальное одобрение». Наркотики. 77 (5): 593–598. Дои:10.1007 / s40265-017-0718-0. PMID  28255961.
  7. ^ а б c d е ж Шайлубхай К., Комиски С., Фосс Дж. А., Фенг Р., Барроу Л., Комер Г. М., Джейкоб Г. С. (сентябрь 2013 г.). «Плеканатид, пероральный агонист гуанилатциклазы C, действующий локально в желудочно-кишечном тракте, безопасен и хорошо переносится в разовых дозах». Пищеварительные заболевания и науки. 58 (9): 2580–6. Дои:10.1007 / s10620-013-2684-z. PMID  23625291.
  8. ^ Чанг В.Л., Масих С., Тади А., Патва В., Джоши А., Купер С.С. и др. (Февраль 2017). «+ / Min-FCCC мышей». Всемирный журнал желудочно-кишечной фармакологии и терапии. 8 (1): 47–59. Дои:10.4292 / wjgpt.v8.i1.47. ЧВК  5292606. PMID  28217374.
  9. ^ Хамра Ф.К., Эбер С.Л., Чин Д.Т., Карри М.Г., Форте Л.Р. (март 1997 г.). «Регулирование кишечных ответов, опосредованных рецептором урогуанилина / гуанилина, кислотностью слизистой оболочки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (6): 2705–10. Bibcode:1997PNAS ... 94.2705H. Дои:10.1073 / пнас.94.6.2705. ЧВК  20153. PMID  9122260.
  10. ^ Forte LR (ноябрь 2004 г.). «Пептиды урогуанилина и гуанилина: фармакология и экспериментальная терапия». Фармакология и терапия. 104 (2): 137–62. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2004.08.007. PMID  15518884.
  11. ^ Хамра Ф.К., Форте Л.Р., Эбер С.Л., Подгородецкий Н.В., Краузе В.Дж., Фриман Р.Х. и др. (Ноябрь 1993 г.). «Урогуанилин: структура и активность второго эндогенного пептида, который стимулирует гуанилатциклазу кишечника». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (22): 10464–8. Bibcode:1993PNAS ... 9010464H. Дои:10.1073 / пнас.90.22.10464. ЧВК  47797. PMID  7902563.
  12. ^ Bijvelds MJ, Loos M, Bronsveld I, Hellemans A, Bongartz JP, Ver Donck L, et al. (Декабрь 2015 г.). «Ингибирование индуцированной термостабильными токсинами кишечной соли и секреции воды новым классом ингибиторов гуанилилциклазы C». Журнал инфекционных болезней. 212 (11): 1806–15. Дои:10.1093 / infdis / jiv300. PMID  25999056.
  13. ^ а б Гэдсби, округ Колумбия, Вергани П., Чанади Л. (март 2006 г.). «Белок ABC превратил канал хлорида, отказ которого вызывает кистозный фиброз». Природа. 440 (7083): 477–83. Bibcode:2006Натура.440..477Г. Дои:10.1038 / природа04712. ЧВК  2720541. PMID  16554808.
  14. ^ Пак Х.В., Нам Дж. Х., Ким Дж. Й., Намкунг В., Юн Дж. С., Ли Дж. С. и др. (Август 2010 г.). «Динамическое регулирование проницаемости бикарбоната CFTR с помощью [Cl-] i и его роль в секреции бикарбоната поджелудочной железы». Гастроэнтерология. 139 (2): 620–31. Дои:10.1053 / j.gastro.2010.04.004. PMID  20398666.
  15. ^ Eutamene H, Bradesi S, Larauche M, Theodorou V, Beaufrand C, Ohning G и др. (Март 2010 г.). «Гуанилатциклаза С-опосредованные антиноцицептивные эффекты линаклотида в моделях висцеральной боли на грызунах». Нейрогастроэнтерология и моторика. 22 (3): 312 – e84. Дои:10.1111 / j.1365-2982.2009.01385.x. PMID  19706070.
  16. ^ "Plecanatide - список торговых марок с сайта Drugs.com". Drugs.com.